近日，美國食藥監局（FDA）宣佈，授予用於治療彌漫性中線膠質腫瘤的中國原創新藥ACT001快速通道資格，這意味著美國積極扶持並推動ACT001這類針對兒童罕見病的有效藥物能夠快速上市。
彌漫性中線膠質腫瘤是一種腦部腫瘤，不僅惡性程度高，發展快，而且患者多為兒童，5年生存率低於1%，至今沒有獲批的標準治療藥物。而這種名為ACT001的新藥，出自天津一傢小微企業——尚德藥緣科技股份有限公司。
一款腦癌新藥，是如何從天津這傢小微企業誕生的？
01
放棄10萬美元年薪，但他需要很多很多錢
得知這條來自太平洋彼岸的好消息時，尚德藥緣創始人、董事長兼總經理、南開大學化學院教授陳悅正在忙著和公司其他股東開會，會議的議題隻有一個：融資。
“ACT001在之前的臨床試驗中表現得很不錯，但是要成為產品，仍需要國際范圍內的臨床實驗，這些都需要錢，很多很多錢。這些錢，我們隻能從資本市場上找到。”
工作中的陳悅（中）
2003年，30歲的陳悅從美國聖母大學拿到了有機化學博士學位，並進入舊金山灣區一傢從事新藥開發的藥企工作。在這裡，他所參與研發的候選新藥順利進入全球臨床試驗，還為另一種新藥開發了工業化生產工藝，他也成為了這傢藥企的技術骨幹，年薪10萬美元。
“但是我的理想是用我所學到的知識和技術幫助更多的人，那我就想開發中國人自己的新藥，去幫助最無助的那些患者。”
陳悅的理想，恰好與習近平總書記的要求相合：2019年1月17日，習近平總書記在視察南開大學化學學院與元素有機化學研究所時，就鼓勵師生進一步進行自主創新，將“小我”融入“大我”，實現自身價值，為祖國科研的進一步發展做出貢獻。懷揣夢想，2008年，陳悅回到祖國，並受聘為南開大學教授。隨後，陳悅走上了“原創藥”的荊棘路。
原創藥是新藥開發的深水區：從頭發現一種化合物，並改進成為對人體有效的候選藥物進入臨床試驗，成功率不足三分之一，而從臨床試驗進入商業化產品上市，成功率更是低到約十分之一，期間的成本投入往往達到十幾億美元。
而在2008年時，國內生物醫藥產業還處在化學仿制藥和原料藥的階段，產業鏈不完整，科研和金融資源都不能與今天相比。陳悅團隊雖然爭取到了國傢“十二五”新藥創制重大專項的支持，拿到了600多萬元的經費，但這筆錢相比於原創藥開發所需要的資金量，不過是杯水車薪。
“當時除了國傢重大專項，我們也獲得了政府一些科技專項等資金資助，多數的單筆數額在50萬元左右。”負責融資工作的天津尚德藥緣科技股份有限公司聯合創始人郝曼淋說：“投資機構當時還是更青睞仿制藥，投資小，見效快。最後我們隻能從自己的朋友圈裡化緣，陳悅還把自住的唯一一套房子也押出去了。”
“當時我夫人和我說，一旦失敗了，我們一傢隻能露宿街頭了。但是我們知道我自己選了一條什麼樣的路，我對於自己要做什麼有思想準備——雖然現在看，我準備的還不夠。”陳悅大笑道。
02
項目帶頭人，成了項目最大的實驗動物
陳悅準備最充足的，是技術。早在美國時，他就已經註意到了一種名叫小白菊內酯的物質，這種物質提取自一種叫短舌匹菊的植物，不僅可以抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌等多種癌細胞生長，還能殺滅引發癌癥的癌癥幹細胞——這給了陳悅靈感。
短舌匹菊
“遠到紫杉醇，近到青蒿素，很多新藥，其實源頭還是大自然。在這一方面，中醫藥是個寶庫。”陳悅說：“既然它能抑制癌細胞生長，而且還有穿透血腦屏障的潛力，我就想，是不是可以從小白菊內酯出發，去開發抗癌，特別是治療腦癌的原創藥呢？”
但是，小白菊內酯存在重大缺陷：一方面，它的水溶性較差、穩定性差、代謝快，也不利於人體吸收；另一方面，這種物質太貴了。
“當時小白菊內酯多數都從原產歐洲的短舌匹菊中提取，工藝復雜，產量低，最便宜的一傢公司，報價高達每公斤18.2萬美元，還不一定買得到。”陳悅說：“我們一共就這點資金，這樣的價格，我們連動物實驗都做不起。而且就算以後做成了藥，老百姓估計也用不起。”
陳悅開發新藥的第一項工作，就是尋找質優價廉的小白菊內酯。“最一開始我們瞄準的是菊花。結果各種菊花的各個部位都嘗試了一遍，1毫克都沒提取出來。結果從古籍中發現，廣玉蘭可用於治療頭痛，這和小白菊內酯很像，而且廣玉蘭和短舌匹菊都是木蘭科植物，我們就開始打廣玉蘭的主意。”
很快，從廣玉蘭根皮中，陳悅就提取出了小白菊內酯，其中根皮中的含量達到1%。“這個含量很高了！短舌匹菊裡小白菊內酯含量才是0.1%。但是我覺得還是不行，因為廣玉蘭是觀賞植物，價值挺高的，我們還是用不起，就還得從其他玉蘭樹上想辦法。”
陳悅和助手，還有公司天使投資人朱裕陶、龍鳳雄先生，找遍了全國，最終把目光集中到了山玉蘭身上——這也是一種中藥。經過檢測，陳悅發現，山玉蘭樹根皮的小白菊內酯含量高達6%！
“而且更絕妙的是，山玉蘭是一種比較常見的景觀植物。栽培繁衍移栽山玉蘭樹在南方是產業化的，一年交易量超過百萬棵。這些樹移栽出售之後，地裡會剩下大量的根，當地老百姓就把這些根當柴火燒。我們就找到當地，說你們把這些根賣給我吧，一公斤我出30塊錢。”
依靠這一發現，團隊開發了國際先進的提取制備技術，不到國際價格的1/100，實驗終於能繼續了。
2008年到2014年，足足6年時間，陳悅帶領團隊完成了小白菊內酯的化學結構改進，解決了水溶性等一系列問題，開發出了一種新的化合物：ACT001，還成功地申請了數十個專利。但在動物實驗結束，即將進入第一期臨床實驗時，問題出現了：ACT001代謝太快，難以發揮藥效。
“當時我們已經燒掉了5000萬，卻得到了這樣一個結果。對團隊裡很多人來說，就像是晴天霹靂一樣。”陳悅說：“這可能意味著，我們之前所有工作都白做了。”
不過陳悅卻很快冷靜下來。他分析了實驗數據後發現，雖然在實驗動物體內代謝速度快，但是人體代謝和實驗動物代謝不同，代謝速度會明顯變慢。這意味著臨床試驗階段，藥物在人體內還是可能發揮藥效的。
“但是這個推斷是否成立，人體內代謝減慢多少，夠不夠藥物發揮作用，還是需要數據。我就說：‘我自己服用試試吧。’”
在一期臨床試驗沒有開始，藥物安全性沒有任何保證的情況下，陳悅最多一次服用了800毫克的ACT001，並安排了8次抽血化驗。化驗數據表明，ACT001人體代謝速度比動物代謝速度慢了4倍。
5年東拼西湊、在黑暗中摸索，終於迎來曙光。2016年3月，澳大利亞方面率先批準ACT001進入一期臨床試驗，驗證其藥理作用和安全性。
“到現在，團隊裡其他人還在開玩笑，說我是整個實驗室最大的實驗動物。”陳悅說。
03
“將近七年後，他仍然活得很健康”
澳大利亞的一期臨床實驗由澳大利亞Nucleus Network——當地最大的I期臨床研究機構主導。其中一位參與實驗的患者狀況尤其典型：根據後來發表的臨床實驗報告記述，參加實驗時，這位患者的顱內瘤體大小接近4厘米，而且是治療後復發的，傳統意義上已經沒有任何有效治療手段，通常進展會很快。
而服藥後的檢查結果令人振奮：在還沒有達到最大服用劑量的情況下，患者僅服用ACT001一種藥物，生存期就超過了多數患者；服藥13個月後，腫瘤直徑縮小了超過一半；又過了6個月，顱內腫瘤徹底消失，達到完全緩解。服藥近七年後的今天，這位患者仍健在。
隨後，又有其他醫院主動聯系了尚德藥緣，其中包括新南威爾士大學悉尼兒童癌癥中心的大衛·齊格勒教授團隊，他們將ACT001用於治療最難治的惡性腫瘤之一——兒童彌漫性內生性腦橋膠質瘤，而接受治療的患者腫瘤細胞密度大幅降低，部分受試者的臨床癥狀與身體狀況有大幅好轉。
手握令人振奮的一期臨床試驗結果，尚德藥緣很快就獲得了投資機構的關註。而第一個“吃螃蟹”的機構，也來自天津。
“從正式接觸尚德藥緣，到決定投資，我們一共就考察了幾個月。” 天津濱海創投經理黃偉慶回憶說，“我們的一支子基金，叫陳塘海天，是我們代天津市科技局管理的，主投的就是生物醫藥領域，對癌癥藥也感興趣。”
黃偉慶在創投領域工作了十多年，接觸的投資項目不計其數，但和陳悅交流了幾次，還是讓黃偉慶感到激動。
“藥本身的素質自不必說，而且知識產權結構清晰。最關鍵的還是團隊。”
讓黃偉慶印象深刻的是陳悅的激情，每當談起自己的理想和創業經歷，黃偉慶都能從陳悅的眼睛裡“看到光”，“這種激情絕對不是裝出來的” 。
2018年初，濱海創投為天津尚德藥緣投資的2000萬到賬，幾乎同時到位的，還有一批來自各方面的人才。
“我們投資前，團隊裡基本上是陳老師一枝獨秀，這在研發階段並不是什麼問題。但是藥品進入臨床，就會有很多的合規方面的要求，也需要在機制上對藥理做科學解讀，這個陳老師不擅長，所以我們幫陳老師對接了這方面的海外人才，專門負責轉化和精準醫學活動。”黃偉慶說。
“這次獲得FDA的快速通道資格，在材料的準備和申報等方面，這支幫助我們對接到的臨床部註冊團隊功不可沒。”陳悅說。同時，濱海創投還繼續幫助尚德藥緣對接融資。2020年5月，尚德藥緣獲得來自北京一傢私募股權的B輪融資，2022年完成由國中資本領投，廣東恒健、安徽創谷資本等機構跟投的C輪融資，融資資金主要用於ACT001、ACT004等管線臨床試驗推進、人才引進、上市準備等有關工作。
“經過這幾年在國內外的一期/二期臨床實驗，ACT001的效果已經獲得很大范圍內的認可，先後獲得了3項歐美專門用於預防、治療、診斷罕見病的‘孤兒藥’資格，以及FDA批準的兒童罕見病資格。”陳悅說：“很多治療癌癥的醫生，都在向我們申請贈藥或者考慮合作開展實驗。目前我們已經啟動上市計劃。一旦融資成功，我們就可以全面推進三期臨床，做藥物上市的準備工作了！”
說這一番話的時候，陳悅的眼裡閃著光。
記者 | 郭曦然
編輯 | 馬瑞