一滴水可以折射出太陽的光輝，而一滴水珠般大小的藥，則能改變一個聾兒的命運和一個傢庭的未來。
3歲不到的牛牛，是個活潑好動的男孩，誰也沒想到，他出生時患有最嚴重的一種先天性耳聾——全聾。如果不接受治療，他的世界將永遠處於無聲之中，更不能說話。這一度讓全傢陷入痛苦深淵。2歲那年，牛牛加入了由復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院領銜的一項遺傳性耳聾基因治療，僅僅一個月後，牛牛就恢復了聽力，當聽到孩子一聲聲稚嫩而洪亮的叫聲時，全傢喜極而泣。
1月25日，國際醫學期刊《柳葉刀》發表了這項由中國醫務人員主導的全球首個遺傳性耳聾基因治療的臨床試驗研究，在國際上首次證明了基因治療在遺傳性耳聾患者臨床治療中的安全性和有效性，展現了基因治療對治愈遺傳性耳聾的應用潛力，有望讓更多患者回到五彩斑斕的有聲世界。
01
小缺陷引發大障礙
聽力損失和言語障礙是全球范圍內的重大公共衛生問題。數據顯示，全球先天性耳聾患者高達2600萬，我國每年新生約3萬聾兒，其中先天性耳聾60％與遺傳因素相關，已知致聾基因超150種，目前臨床上尚無治療藥物。
“我們最初以為孩子性格偏安靜、開口晚，誰想到是先天性耳聾。”牛牛媽媽說，當孩子1歲多被確診時，全傢仿佛跌入深淵。偶然有一天，網上一則招募信息燃起了傢庭一線希望，全傢商量後立即決定為孩子的未來搏一把。
牛牛參與的這項臨床研究，全稱為“AAV1－hOTOF基因治療常染色體隱性遺傳性耳聾9：一項單臂研究”。主導完成這項研究的復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授表示，導致牛牛耳聾的“罪魁禍首”是OTOF基因（表達耳畸蛋白）突變，這是導致先天性耳聾常見的病因之一，患者通常表現為重度、極重度或完全聽力損失和言語障礙。在我國嬰幼兒聽神經病人群中，因OTOF基因突變致聾的發病率高達41％。
2022年6月這項研究獲得倫理批準，同年10月團隊正式發起臨床試驗招募，並隨後實施全球首例遺傳性耳聾患兒的基因治療。
“牛牛是第4例入組的孩子，雖然我們看到第1例孩子恢復得很好，可輪到自己孩子手術時依然很擔心：效果好不好、傷口疼不疼……治療後一個月，我們發現牛牛逐漸對聲音有反應，後來越發靈敏，並與傢人產生互動，這是他有生以來第一次聽到聲音，這種欣喜真是無以言表。”牛牛媽媽說，如今，當她在社交平臺看到有人焦急地打聽先天性耳聾怎麼辦時，會第一時間留言分享，希望幫到更多有需要的傢庭。
遵循從大齡到小齡兒童，這項研究的患兒隊伍不斷擴大至11人，最長的患者隨訪時間已達1年以上，可以進行日常對話。“這是全球第一個獲得療效的耳聾基因治療臨床試驗，也是該領域目前成系統的、病例數最多的臨床試驗。”舒易來說，因為極具突破性進展，有幸成為《柳葉刀》2024年以來中國領銜發表的第一篇研究。
02
一滴藥打開一扇門
針對遺傳性耳聾無藥可醫這一世界難題，近年來，基因治療被認為是根治遺傳性耳聾最有潛力的策略之一。其主要原理是通過遞送載體將具有正常功能的基因直接遞送到內耳，隨著蛋白表達恢復正常功能，從而恢復或改善耳聾患者聽力。
相比外置的人工耳蝸需終身佩戴，目前基因治療隻需耳內一次註射，可顯著減少對患兒身心發育和未來就業擇偶的影響。但就是這樣一滴水珠般大小的藥，開發和驗證需要很長時間，舒易來和團隊在基因治療領域更是深耕了10多年。
主導完成這項研究的復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授（右二）與團隊開展研究分析。受訪者供圖
“首先，要找到一把開門的‘鑰匙’，即如何研發有效的基因治療策略。”舒易來說，腺相關病毒是目前最常用的基因治療遞送載體，然而OTOF基因超出了單個腺相關病毒的裝載容量。為了克服大基因內耳遞送難題，研究團隊利用腺相關病毒的雙載體遞送系統，即由兩個腺相關病毒載體攜帶OTOF基因，從而恢復OTOF蛋白表達。
打個比方，一輛車搬不動它，需要兩輛車一起搬，藥物註入人體後，這兩輛車需要合並起來，形成一個整體發揮作用。
“其次，要把‘鑰匙’精準插進門洞，因為耳蝸位置深、細胞種類多，人體如何給藥是難點。”據舒易來介紹，這款基因藥物雖然是直接遞送到內耳，在耳部註射，但是兒童的耳朵小，微創註射中每一步都像在“袖珍世界”裡“走鋼絲”，多一分、少一厘，不僅會影響治療效果，還會對周邊組織或神經造成損傷。
為了這一滴藥的註射，研究團隊專門開發出精準、微創的耳部遞送路徑和裝備，比如一根註射針的彎口角度都是有科學依據的。
“再者，要復制出多把‘鑰匙’，即如何推進臨床轉化、滿足患兒需求。”舒易來稱，針對術前評估、給藥方式、術中監控、術後護理等，團隊已建立了系統、成熟的方案，為後續研究及臨床應用提供支持與保障。
這一滴藥，對於醫學界而言，如同是為治療難治性疾病開辟了一扇新大門；對於患兒傢庭來說，仿佛是當年上帝關上的門又重新打開。
在醫院，患兒媽媽趙女士抱著兒子，聲聲感謝著醫學進步拯救了孩子成長。她永遠記得孩子治療後回到傢裡，有一天被屋外鞭炮聲嚇哭的那一刻。“如今他和正常孩子沒差別，等他再長大一點時，我們會告訴他這段與眾不同的經歷，希望他能成為一個心存感恩的人，也樂於幫助別人。”
03
創新力成就競爭力
細胞與基因治療是全球科技與產業競爭的重要“新賽道”，已被多地納入發展行動方案。
“國內外雖有部分耳聾基因治療在動物模型上取得進展，但是真正從實驗室到臨床試驗，這項工作還是第一個。”舒易來說，當他在2023年10月佈魯塞爾召開的第30屆歐洲基因細胞治療年會上公佈臨床研究數據時，受到了國際領域專業人士的高度關註。
會後，很多醫生、學者向他追問進展和細節，大傢感到很興奮，很明顯，也給了大傢信心，一定程度上加快了國內外的臨床研究步伐。
從“無人區”到“核爆點”，如何擴大領跑優勢？記者從復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院獲悉，此次臨床突破除了有高校、醫院的支持，還離不開院企合作，利用互補優勢高效推進產學研轉化，打通了基因治療藥物研發、產業化設計、工藝生產、安全評估等通路，極大地推動了耳聾基因治療的發展。
“這是一場雙向奔赴結出的果實。”上海鼎新基因科技有限公司創始人周睿說，一直在關註醫院深耕耳聾基因治療領域，恰好我們有相應的技術和生產能力。未來，雙方還將繼續合作探索，攻克更多致聾基因導致的疾病，為患兒尋找最優解。
1月25日，在耳聾基因治療重大突破發佈會上，患兒與傢屬對研究團隊表示感謝。（新華社記者 龔雯攝）
“今天交出的這份答卷，希望讓一些傢庭了解到，聽力和言語不再是遙不可及的夢想，但我們的工作還遠未結束，作為中國五官醫學的前沿陣地、五官健康的守護者，在新的趕考路上，我們將聚焦國際醫學前沿，深耕細作、努力探索，爭取在臨床救治、科研創新等方面做出更多貢獻，讓更多人感受到世界的美好。”復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院院長周行濤說。
去年10月，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院成立了“基因和細胞治療中心”，依托醫院眼科和耳鼻喉科兩個國傢重點學科優勢，開展了一系列前沿的耳聾、眼病、頭頸腫瘤等基因和細胞治療的創新探索。
未來，該中心將逐步籌建臨床—科學研究—工程技術開發—臨床轉化型團隊，建立標準的視聽障礙、頭頸腫瘤生物治療科研與臨床研究體系，為難治性、重大性五官疾病提供新療法。
上海市科學協會副主席、上海市醫學會會長鄔驚雷表示，此次基因治療在耳聾領域取得的突破性和階段性成果，是一個非常好的開端，一方面說明未來醫學不是擺花架子，要瞄準解決病人實際困難以及能夠為病人未來生活質量、生活前途帶來光明的領域，另一方面說明“從0到10”的科創，離不開醫院、企業、研究機構等社會各界的共同努力和探索，從而不斷發現、創造、突破新技術、新產品，助力我國生物醫藥產業快速發展，惠及更多百姓健康。
來源：新華每日電訊