撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
要想在戰場上獲勝，準確的情報和強大的戰士缺一不可。在與癌癥的戰鬥中，T細胞是沖鋒在前的戰士，樹突狀細胞則負責提供情報。然而，在戰鬥中，T細胞很容易耗竭並失去殺傷力，而樹突狀細胞往往不足。這也是導致免疫療法效果不佳的重要因素。
PD-1單抗是最著名的癌癥免疫療法之一，PD-1是一種在T細胞表面表達的免疫檢查點，在腫瘤細胞表面表達的PD-L1通過與PD-1結合，從而束縛T細胞，誘導T細胞耗竭。PD-1單抗通過阻斷PD-1與PD-L1的結合，發揮癌癥治療作用。但該療法對許多癌癥患者無效或效果短暫。
2024年1月18日，以色列魏茨曼科學研究所的研究人員在 Cell 期刊發表了題為：Bispecific dendritic-T cell engager potentiates anti-tumor immunity 的研究論文。
該研究開發了一種雙特異性樹突狀細胞-T細胞接合劑（Bispecific DC-T Cell Engager，BiCE），這種雙抗通過同時與T細胞（CD8）和樹突狀細胞（cDC1）結合，將這兩種細胞物理連接，形成細胞對，進而發揮更強大的免疫治療效果，還能防止癌癥的轉移和復發。
該研究開辟了一種免疫治療新途徑：將免疫系統中不同細胞連接起來以創建一支強大的戰鬥團隊來擊敗癌癥和其他疾病。
為了開發一種更有效的癌癥免疫療法，首先要回答為什麼基於免疫檢查點阻斷的免疫療法效果不佳，為了回答這個問題，研究團隊從兩組接受PD-1單抗治療的癌癥小鼠模型的T細胞。
研究團隊使用單細胞DNA測序和大數據算法等技術檢測了近13萬個T細胞，其中一些T細胞對治療有反應，另一些則沒有反應。令人驚訝的是，研究團隊發現，對治療有反應的那些T細胞表達了與樹突狀細胞相互作用的基因。
樹突狀細胞，是主要的抗體呈遞細胞，通過吞噬屬於惡性細胞的分子來收集全身的“情報”，然後它們將發現呈現給T細胞，從而發出關於癌癥生長的預警並促使T細胞采取行動。
PD-1抗體被認為有助於激活抗擊癌癥的T細胞，但當研究團隊檢查了一隻缺乏樹突狀細胞的癌癥小鼠模型時，他們發現，PD-1抗體治療完全失去了效果。也就是，樹突狀細胞對於抗擊癌癥的特定T細胞的增殖和激活至關重要，因此對於癌癥治療的成功是必要的。
這些發現暴露了現有癌癥免疫治療中的一個關鍵弱點：在大多數癌癥生長的患者和大多數正在接受PD-1抗體治療的癌癥患者中，相關樹突狀細胞數量很少。在這種情況下，樹突狀細胞與它們激活的T細胞之間的相互作用很少發生。
這一發現表明了樹突狀細胞（cDC1）與T細胞之間的串擾對於PD-1單抗介導的有效的抗腫瘤反應至關重要。
在這一發現的基礎上，研究團隊開發了一種雙特異性樹突狀細胞-T細胞接合劑（Bispecific DC-T Cell Engager，BiCE）雙抗，促進PD-1 T細胞和cDC1之間物理相互作用，該雙抗的兩個抗體臂分別連接兩種不同細胞，一個與T細胞（CD8）結合，靶向PD-1，另一個樹突狀細胞（cDC1）結合，靶向CLEC9A。
在創造了這種BiCE雙抗後，研究團隊進一步探索了其作用機制，結果顯示，BiCE能夠在在物理上連接T細胞和樹突狀細胞，增加腫瘤周圍和鄰近淋巴結中這種T細胞-樹突狀細胞對的數量。更重要的是，這種由BiCE產生的細胞對是活躍的，能夠觸發對腫瘤的免疫反應。此外，在治療後，原本與癌癥生長相鄰的樹突狀細胞遷移到淋巴結，並與那裡的T細胞連接，以共享信息並激活T細胞。
接下來，研究團隊測試了BiCE雙抗在多種癌癥小鼠模型中的有效性，包括侵襲性乳腺癌、肺癌和皮膚癌。與PD-1單抗治療相比，BiCE雙抗治療顯著降低了皮膚癌和肺癌的生長速度。
而對PD-1單抗治療無反應的乳腺癌也未對BiCE雙抗產生反應。研究團隊認為，這是由於這些腫瘤周圍的活躍的樹突狀細胞數量非常少，難以形成足夠的細胞對。因此，他們嘗試將BiCE雙抗與現有治療（CD40單抗，能夠誘導樹突狀細胞增殖和分化）相結合，以增強腫瘤周圍的樹突狀細胞的活性，並發揮了更好的治療效果。這些結果證明了即使在對免疫治療無反應的癌癥中，T細胞和活躍的樹突狀細胞之間的協同作用也能產生強大的免疫反應來對抗腫瘤。
接下來，研究團隊進一步探索了BiCE雙抗能否在對抗原發性腫瘤的同時，還能防止腫瘤轉移和復發。結果顯示，與現有療法相比，BiCE能夠有效阻止原發腫瘤切除後肺部轉移灶的發展。這表明了BiCE雙抗可能能夠在整個身體中產生針對癌癥的系統性免疫反應，並且在治療後會留下了記憶免疫細胞。
研究團隊表示，這項研究提出了一種免疫治療新方法，能夠在不影響整個免疫系統的情況下，激活或抑制特定的免疫反應。這不僅給癌癥患者帶來了新希望，還為自身免疫疾病患者帶來了希望。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01343-0