開放式與微創根治性子宮切除術 (LACC) 後宮頸癌患者的生活質量：多中心、隨機、開放標簽、3 期非劣效性試驗的次要結果
背景： 在 3 期 LACC 試驗和隨後的人群水平審查中，對於早期宮頸癌患者，微創根治性子宮切除術被證明與開腹根治性子宮切除術相比，無病生存率更差，復發率更高。在此，我們報告 LACC 試驗的次要終點（生活質量）的結果。
方法： LACC 試驗是一項隨機、開放標簽、3 期非劣效性試驗，在全球 33 個中心進行。符合資格的參與者是年齡 18 歲或以上、國際婦產科聯合會 (FIGO) IA1 期、淋巴管間隙侵犯、IA2 或 IB1 腺癌、鱗狀細胞癌或宮頸腺鱗癌，且具有東部腫瘤合作組表現的女性狀態為 0 或 1，計劃進行 2 型或 3 型根治性子宮切除術。參與者被隨機分配（1:1）接受開放或微創根治性子宮切除術。使用計算機最小化程序集中進行隨機化，按中心、根據FIGO指南的疾病階段和年齡進行分層。參與者和研究人員都沒有被告知治療分配情況。LACC 試驗的主要終點是 4·5 年無病生存期，生活質量是次要終點。符合條件的患者完成了經過驗證的生活質量和癥狀評估（12 項簡短健康調查 [SF-12]、宮頸癌治療功能評估 [FACT-Cx]、EuroQoL-5D [EQ-5D] 和 MD安德森癥狀量表 [MDASI]）在術前以及術後 1 周和 6 周以及 3 個月和 6 個月時進行（FACT-Cx 也在術後長達 54 個月的其他時間點完成）。在修改後的意向治療人群中評估治療組之間隨著時間的推移生活質量的差異，其中包括接受手術並完成至少一項基線（治療前）和一項隨訪（手術後任何時間點）的所有患者調查問卷，使用廣義估計方程。LACC 試驗已在 ClinicalTrials.gov 註冊，NCT00614211。
結果： 2008年1月31日至2017年6月22日期間，共有631名患者入組；開放手術組312例，微創手術組319例。631 名患者中的 496 名患者 (79%) 接受了手術，完成了至少一項基線和一項隨訪生活質量調查，並被納入修改後的意向治療分析中（312 名開放患者中的 244 名患者 [78%] 被納入改良意向治療分析）。手術組和微創手術組 319 名參與者中的 252 名 [79%]）。中位隨訪時間為 3·0 年（IQR 1·7-4·5）。基線時，開放手術組 (129·3 [SD 18·8]) 和微創手術組 (129·8 [19·8]) 的平均 FACT-Cx 總分沒有差異。術後 6 周，各組之間的平均 FACT-Cx 總分沒有差異（開放手術組為 128·7 [SD 19·9]，微創手術組為 130·0 [19·8]）或術後 3 個月（132·0 [21·7] 對比 133·0 [22·1]）。
解讀： 由於微創根治性子宮切除術的復發率較高，無病生存率低於開放手術，且治療組之間的術後生活質量相似，因此婦科腫瘤科醫生應建議早期宮頸癌患者進行開放根治性子宮切除術。
介紹
在前瞻性隨機研究證實新技術的安全性和有效性之前，新技術經常被應用於腫瘤外科亞專業。一個典型的例子是微創根治性子宮切除術被廣泛接受用於治療早期宮頸癌，首先基於個人經驗和意見，後來基於機構回顧性研究。最近完成的腹腔鏡宮頸癌 (LACC) 試驗表明，對於早期宮頸癌患者，微創手術後的死亡風險是通過腹腔鏡手術進行的根治性子宮切除術的死亡風險的六倍傳統的開放切口（剖腹手術）。微創手術還與較高的復發率相關。根據國傢癌癥數據庫的人群數據對微創根治性子宮切除術進行的審查證實，接受這種手術的宮頸癌女性的結果比通過剖腹手術進行手術的宮頸癌女性的結果更差。自這兩項研究發表以來，多項回顧性研究的發表證實了這些發現。
盡管研究表明微創根治性子宮切除術的生存率較差，但一些外科醫生可能會考慮繼續使用這種方法，因為該手術可能會降低手術發病率/死亡率。然而，LACC 試驗的不良事件數據顯示，盡管接受開放手術的女性失血量較高，但開放手術組和微創手術組在術中並發癥、術後早期或延遲不良事件或不良事件方面沒有差異主要不良事件.
外科醫生也可能會爭辯說，微創手術後生活質量的極大改善證明有必要繼續為患者提供微創根治性子宮切除術。然而，關於微創方法對生活質量的益處，前瞻性研究還遠未得出結論。對於接受簡單子宮切除術的子宮內膜癌女性，兩項前瞻性隨機試驗 LAP2 和 LACE 研究報告了術後生活質量的不同結果。LAP2 研究顯示，微創手術在身體形象和術後 6 周恢復工作方面具有一定的優勢，但兩組癌癥治療功能評估 — 一般 (FACT-G) 問卷的得分（開放手術和微創手術）在這個早期裡程碑上沒有達到預先定義的最小重要差異。術後 6 個月時，開放手術組和微創手術組之間在任何確定的生活質量測量中都沒有差異。相比之下，LACE 研究顯示，子宮內膜癌術後 6 周時，FACT-G 評分有所提高，有利於微創手術優於開放手術，而且這種差異甚至在術後 6 個月仍然存在。
對於接受根治性子宮切除術治療宮頸癌的女性，尚無前瞻性、隨機研究比較開放式和微創手術後的生活質量。觀察性研究表明，兩種方法對宮頸癌幸存者的長期生活質量沒有差異。事實上，即使在接受開放式根治性子宮切除術的患者和未接受任何類型子宮切除術（簡單或根治性）的匹配對照之間，開放式根治性子宮切除術後的長期生活質量似乎也沒有差異。
最近完成的 LACC 試驗的主要終點是比較開放療法和微創療法之間的無進展生存期。次要目標包括使用多種儀器比較總生存率、復發模式、治療相關發病率以及急性恢復期（術後 ≤ 6 周）和晚期恢復期（術後 ≥ 3 個月）的生活質量。在這份手稿中，我們介紹了 LACC 試驗的生活質量結果。
討論
在這項研究中，我們發現接受開腹根治性子宮切除術的女性和接受微創根治性子宮切除術的女性在急性恢復期（≤6周）或晚期（≥3個月）恢復期的四個質量方面的生活質量沒有差異。這四種經過驗證的儀器評估了一系列急性和慢性健康狀況對生活質量的影響。除了在多個時間點進行跨隊列比較外，我們還評估了患者內生活質量評分從基線（術前）到術後 6 周（早期時間點）和術後 3 個月（晚期時間點）的變化。 ）對於兩組。在這 12 項比較中，唯一具有統計學意義的差異是手術後 6 周時 SF-12 身體成分評分的差異，有利於微創手術組（即表明生活質量下降不太嚴重）。盡管具有統計學意義，但兩組之間的絕對差異僅為 2%，這令人質疑這一發現的臨床意義。手術後 3 個月，這種差異已經消失。最後，在一項探索性分析的假設中，我們發現不良事件（CTCAE 2 級或更嚴重）與術後 6 周所有量表的生活質量較差相關，並且這種關聯在術後 3 個月在多種儀器上持續存在。
這些發現可能會讓一些外科醫生感到驚訝，他們可能確信微創手術比剖腹手術與更好的生活質量相關。然而，文獻並不總是支持這種觀點。比較開放式和微創癌癥治療方法的隨機前瞻性外科研究很少，將生活質量終點納入其結果的研究就更少了。迄今為止的少數研究表明，微創手術的生活質量優勢通常是短暫的或最低的。例如，在一項大型前瞻性隨機研究中，比較了結腸癌的開放式結腸切除術和微創結腸切除術，Weeks 等人。發現術後 2 周單項全球評分量表存在差異，傾向於微創手術，但在該時間點癥狀困擾量表疼痛強度評分、癥狀困擾量表總結評分或生活質量指數沒有差異。手術後兩個月，測量的任何量表都沒有差異。其他關於結腸癌手術治療的前瞻性、隨機研究表明，微創治療可帶來生活質量的差異，且手術後可持續長達一年。在食管癌治療中，通過微創方法接受食管切除術的患者術後 6 周的生活質量也優於接受開放食管切除術的患者。在該研究中，超過 6 周的時間點後不再測量生活質量。
在婦科癌癥手術領域，如引言中提到的，LAP2 和 LACE 研究報告了在子宮內膜癌開放式微創單純子宮切除術後使用 FACT-G 調查測量的生活質量的相互矛盾的結果。在LAP2研究中，6周時存在有利於微創手術的輕微差異，但這種差異沒有達到預定的“最小重要差異”，到6個月時，這種差異已經消失。12在 LACE 研究中，第 6 周時 FACT-G 的所有分量表均存在差異，有利於微創手術組，並且這種差異在 6 個月時確實持續存在。
對於我們在此報告的 LACC 試驗中兩個隊列之間生活質量缺乏差異，有多種可能的解釋。這些可能的解釋之一是，術後早期生活質量評分可能與手術發病率的相關性比與手術方法的相關性更密切。在解釋他們的結果時，LAP2 研究的作者假設，開放手術組和腹腔鏡手術組之間沒有觀察到臨床上顯著的生活質量差異的原因之一是兩個隊列的臨床結果（包括術中並發癥）相似。同樣，在 LACC 試驗中，微創手術組和開放手術組之間的術中並發癥或術後發病率沒有差異。然而，當我們評估那些發生與手術相關的 2 級以上不良事件的患者的生活質量時，我們發現無論采用哪種手術方法，所有尺度的生活質量都較差。我們假設，如果患者術後病程不復雜，手術方法（開放手術與微創手術）可能與生活質量無關。
術中和術後並發癥缺乏差異可能是由於所研究患者群體的肥胖率相對較低。與BMI<30 kg/m 2（超重和肥胖之間的閾值）的女性相比，肥胖和病態肥胖患者的術後並發癥更多，住院時間也更長。在 LACC 試驗中，開放手術組和微創手術組的平均 BMI 約為 27 kg/m 2。在 LAP2 研究中，術後生活質量評分缺乏有臨床意義的差異，中位 BMI 也低於肥胖閾值，為 28-29 kg/m 2。相比之下，在 LACE 研究中，開放手術組和微創手術組的術後生活質量評分確實存在差異，整個患者群體的中位 BMI 為 33 kg/m 2。在我們在此報告的研究中的探索性分析中，早期時間點的變化評分在肥胖和病態肥胖患者（BMI ≥30 kg/m 2 ）與正常體重和超重患者（BMI <30 kg/m 2 ）之間存在差異。）。
全球許多機構采用“術後加速康復”計劃，進一步增加了可能影響術後生活質量的多因素影響。這些計劃將標準化、基於證據的治療算法或“捆綁包”應用於患者的手術過程，從手術前幾天開始，一直持續到出院及術後。這種涉及外科醫生、麻醉團隊和護理支持的多學科方法顯著減少了術後疼痛和住院時間，並在多個外科領域的剖腹手術後更快地恢復到基線功能。對接受卵巢癌切除術剖腹手術的患者實施加速康復計劃後發現，與接受傳統圍手術期管理的女性相比，接受加速康復治療的女性患者的 MDASI 評分有所改善。盡管我們沒有關於 LACC 試驗中為接受剖腹手術的患者采用加速康復途徑的中心數量的任何數據，但這種方法在我們的領域已經無處不在，並且可能在改善患者術後生活質量方面發揮了一定作用。接受剖腹手術的人。
我們的研究存在國際外科試驗固有的局限性。首先，盡管患者被隨機分配接受開放式或微創手術，但研究人員和患者的盲法是不可能的。此外，患者在手術前就被隨機分組，患者對分組的了解可能會導致結果出現偏差。此外，該研究旨在顯示兩組之間的無病生存率非劣效性，因此樣本量可能不足以檢測生活質量結果的差異。由於缺乏韓國患者的經過驗證的語言工具而被排除在外也可能會帶來偏見。此外，盡管我們確實對可能影響生活質量的其他混雜因素（例如年齡、居住國傢、ECOG表現狀態、切口類型、BMI、術後發病率）進行了一些探索性分析，但我們無法評估其他可能的因素，例如住院時間。由於該研究是在多個國傢的 33 個地點進行的，因此術後住院時間存在很大差異。例如，在美國，微創手術後患者的平均住院時間為 2 天，而中國患者的平均住院時間為 14 天。然而，很難確定生活質量與住院時間的關系，因為後者是由多種因素驅動的，例如不同的臨床實踐、外科醫生偏好、患者/文化期望和機構規范，而不一定取決於住院時間。單純手術方法或不良事件/並發癥。最後，大多數患者是從世界各地的學術中心招募的，因此我們的結果對特定患者群體的適用性可能有限。
總之，我們對 LACC 試驗中生活質量結果的分析表明，患有早期宮頸癌的女性在術後 6 周及以後可以預期獲得相似的術後生活質量，無論她們接受的是開放式子宮切除術還是微創根治性子宮切除術。鑒於這些結果以及之前報道的發現，微創根治性子宮切除術後的無進展生存率和總生存率比開放手術差，並且這兩種手術方法之間的早期或晚期發病率沒有差異，外科醫生必須認真重新評估其作用微創手術治療早期宮頸癌的進展。我們強烈主張，不應再向患有早期宮頸癌的女性提供微創根治性子宮切除術。