研究揭示人皮膚衰老的分子機制
皺紋、松弛、幹燥、暗沉……歲月在皮膚上留下的痕跡令人煩惱，還可能帶來一系列增齡伴隨的皮膚疾病。據估計，超過80%的老年人有不同程度的皮膚問題困擾，從發病率高、危險性低的幹性濕疹到威脅生命的黑色素瘤、鱗狀細胞癌不等。
11月25日，中國科學院動物研究所與合作單位在線發表於《發育細胞》的一項研究，繪制出人皮膚老化的單細胞轉錄圖譜，揭示出皮膚衰老的分子機制，並發現了2個促進皮膚細胞增殖、減輕炎癥、抑制衰老的關鍵因子。而一種天然化合物——槲皮素，能夠延緩人真皮成纖維細胞衰老，這為幹預皮膚衰老提供了新策略。
薄薄一張皮，細胞類型十幾種
看似薄薄的皮膚，實則由表皮、真皮和皮下組織三層結構組成。最外層的表皮是抵禦外部環境的物理屏障；表皮之下是真皮層，這裡的成纖維細胞使皮膚富有彈性；皮下組織連接著皮膚和肌肉，使皮膚具有一定的活動能力。
“每層結構中，都有著不同類型的細胞，三層加起來可多達十幾種，每種又可進一步細分。這種高度的異質性，使傳統技術難以精確揭示在皮膚衰老過程中，不同細胞類型的變化規律和分子機制。”本文通訊作者之一、中科院動物所研究員曲靜告訴《中國科學報》。
面部皮膚容易衰老，而眼周皮膚又是其中最薄、最脆弱的部位之一。在該項研究中，研究人員與醫院合作，分別獲取了20歲左右、40多歲、70多歲三組女性的正常眼瞼皮膚樣品。
通過組織形態分析發現，隨著年齡的增加，皮膚厚度明顯變薄、真皮膠原密度降低。而後，研究人員利用單細胞轉錄組測序，繪制了不同年齡段，多種皮膚細胞類型的基因表達圖譜，包括表皮基底細胞、有棘細胞、顆粒細胞、黑色素細胞和成纖維細胞等。
重要誘因：太陽光
在表皮深處，有一類具有自我擴增能力，可分化為表皮中多種功能細胞的細胞類群，即表皮幹細胞。它是否受皮膚老化的影響、如何受影響等問題目前尚不清楚。
通過轉錄組分析，該研究發現，包含表皮幹細胞的表皮基底細胞具有較高的異質性，並可被分為6個細胞亞群。相比於年輕個體，年老個體皮膚組織表現出炎癥反應的增加和上皮維持能力的降低。
此外，由於眼瞼皮膚處於日常陽光的照射下，多種衰老皮膚細胞的基因表達特征呈現DNA修復能力的降低以及生物大分子損傷的增加。
以上結果表明，光損傷和慢性炎癥可能是眼部皮膚衰老的重要誘因。
“通過對不同年齡組各種細胞類群的比較分析，我們發現中年組跟老年組的轉錄組特征已較為接近，而與年輕組相比，差異較大。也就是說，眼部皮膚在中年時期已經發生了顯著的衰老相關基因表達變化。”曲靜說。
關鍵靶點：生長控制因子
曲靜介紹，進一步的研究發現，兩種生長控制轉錄因子，即表皮基底細胞中的KLF6、真皮成纖維細胞中的HES1的下調是引發皮膚衰老的驅動力。如果敲低它們，便可加速細胞衰老。而在老年組的原代真皮成纖維細胞中激活HES1，則可延緩細胞衰老。這提示著，HES1可能具有幹預皮膚衰老的活性。
“槲皮素是一種具有多種生物活性的黃酮醇類天然化合物，在洋蔥、萵筍、蘋果等蔬果中都有分佈。通過向年老組的真皮成纖維細胞中添加槲皮素，能夠增強細胞增殖能力，延緩細胞衰老。”本文通訊作者之一、中科院北京基因組所（國傢生物信息中心）研究員張維綺說。
這與課題組此前的研究結果，槲皮素延緩人早衰癥間充質幹細胞衰老，以及延長小鼠健康壽命的發現具有一致性。
“我們描繪了人類眼部皮膚衰老的單細胞轉錄組圖譜，系統地解析了人類皮膚中多種細胞類型的衰老規律。這為延緩皮膚衰老、防治相關疾病提供了潛在幹預靶點和途徑。”張維綺說。
她表示，後續將繼續探究生長控制轉錄因子的調控策略，篩選更多具有延緩皮膚衰老作用的小分子，為相關疾病防治提供依據。
（來源：中國科學報；作者：劉如楠；原標題：為什麼會“人老珠黃”？）
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2020.11.002