柳葉刀子刊：PD-L1陽性LACC患者新選擇！新輔助化療聯合免疫治療迎轉機

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撰文丨山頂上的小石頭

局部晚期宮頸癌目前的經典治療方案為同步放化療，但由於選擇上的限制，該類患者預後普遍較差。鑒於免疫治療在晚期和復發性宮頸癌中取得的進展及KEYNOTE826研究的結果，明確免疫檢查點抑制劑（ICIs）在局部晚期宮頸癌新輔助化療中的療效與安全性，尋找可利用的替代方案，就成為了亟待解決的問題。

近期，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院馬丁院士主導的NACI研究全文發表於Lancet Oncology，為我們揭示了卡瑞利珠單抗聯合新輔助化療 根治性子宮切除術在PD-L1陽性局部晚期宮頸癌（LACC）患者中的可行性。

圖1.研究首頁截圖

作為一項單臂、II期研究，NACI研究納入年齡為18歲-70歲未經治療的宮頸癌患者[IB3、IIA2 或 IIB/IIIC1r，腫瘤直徑≥4 cm（FIGO，2018）]，根據RECIST 1.1 版至少有一個可測量的病變。影像學評估采取MRI或CT，所有腫瘤必須為PD-L1陽性（CPS≥1），且病理證實為鱗狀細胞癌、腺癌或腺鱗癌。入組前14天內接受過全身性皮質類固醇或免疫抑制劑治療、患有需要全身治療的活動性自身免疫性疾病以及過去5年內患有原發性惡性腫瘤則被排除在外。

符合條件的患者首先接受了一個周期的含鉑啟動化療，治療方案為（白蛋白結合型紫杉醇260mg/m² 順鉑75-80mg/m²，ivgtt）。3周後，再接受兩個周期的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯合化療，每3周一次。在化療聯合免疫治療階段，每個周期的第1天給予順鉑和白蛋白結合型紫杉醇，第2天給予200mg卡瑞利珠單抗（靜脈註射20-60分鐘）。出現≥3 級不良事件則中斷或延遲治療，如發生無法控制的4級免疫相關不良事件（irAEs），治療將永久中斷。

結合完整的實驗室及影像學評估，疾病穩定或疾病進展的患者接受同步放化療，完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者進行開腹宮頸癌根治術±副主動脈旁淋巴結切除術，術後的輔助治療原則參考美國國傢綜合癌癥網絡（NCCN）宮頸癌指南2020 V1版進行。研究的主要終點為客觀緩解率（ORR），次要終點為病理完全緩解率（pCR）、不良事件、手術並發癥發生率、手術切緣陰性率、3年和5年無進展生存率（PFS）以及總生存期（OS）。預先設定的探索性終點包括治療期間外周血和局部腫瘤中免疫相關因子的變化，以及預測新輔助化學免疫治療活性的生物標志物的鑒定。

在2020年12月1日至2023年2月10日期間，共有85名患者入組，並全部接受了至少一劑卡瑞利珠單抗，中位年齡為51歲。截至2023年4月30日，中位隨訪時間為11.0個月，83名（98% ；95% CI；92%-100%）患者實現客觀緩解，16名（19% ；95% CI；11%-29%）患者獲得CR，67 名（79% ；69%-87%）患者獲得PR，81名（95%）患者完成手術，32人（38%）觀察到pCR。

圖2.研究終點數據

在安全性分析中，最常見的irAEs是白細胞減少癥[50/85 （59%）]、淋巴細胞減少癥[n=44 （52%）]、惡心[n=38（45%）]和嘔吐[n=33 （39%）]。≥3級AE的發生率為40%（n=34），最常見的是淋巴細胞減少癥[n=21（25%）]、中性粒細胞減少癥[n=10 （12%）]和白細胞減少癥[n=7（8%）]。沒有發生與治療相關的嚴重不良事件或與治療相關的死亡。

圖3.治療期間的相關不良事件及安全性分析

而在手術組的分析中，81 名患者中有 20 名（25%）符合 NCCN 術後輔助治療指南標準；CR或PR的患者在年齡、病理類型、FIGO分期、分化等級、HPV狀態或CPS方面沒有觀察到顯著差異。

在本研究的探索性分析中，新輔助化療聯合免疫治療後的pCR與基線相關免疫細胞浸潤有關，但並沒有一個基因組指標與病理完全緩解相關。這些結果強調了腫瘤生物學與新輔助化療免疫治療反應之間的復雜關聯。為了指導局部晚期宮頸癌新輔助治療制定有效和個性化的治療策略，未來的研究應考慮前瞻性地將表觀遺傳修飾和基因表達模式等其他因素納入資格標準。

越來越多的研究表明，化療不僅執行細胞內在的細胞毒性作用，還可以激活抗腫瘤免疫反應。啟動化療已被證明可以誘導更有利的腫瘤微環境，並增強其他癌癥對ICIs的反應。因此啟動化療的應用可能會提高隨後與ICIs聯合治療宮頸癌的療效。此外，新輔助免疫療法還被發現可以促進免疫細胞的瘤內分佈，即使在殘留腫瘤中也是如此，更進一步凸顯了其在激活抗腫瘤免疫反應中的作用。

NACI研究表明，B細胞相關特征是啟動化療和ICIs聯合治療後觀察到的主要事件之一，並且也存在於沒有病理完全緩解的患者中。多項研究報告也驗證了B細胞、漿細胞或 TLS 豐度與免疫治療有利結果之間存在一致性關聯。據此可以證明，B細胞和漿細胞並不是腫瘤微環境中的被動旁觀者，更是協調抗癌免疫反應的積極參與者。而化療或聯合ICIs引起的TLS功能轉換的發生率和機制尚需要進一步研究，以明確新輔助化學免疫療法對於抗腫瘤活性的影響。

綜上所述，新輔助化療加卡瑞利珠單抗對LACC患者具有良好的抗腫瘤活性，且安全性可控，新輔助化療聯合免疫療法與根治性手術的結合有望成為LACC的新型治療方法。