論劍華山，孰見真功？從機制到循證證據，大咖帶您了解不同HIF-PHI差異！

左力教授從HIF-PHI的整體作用機制出發，詳談HIF-PHI機制與整體療效間的關系。

低氧誘導因子（HIF）是人體適應氧穩態失衡的核心調節轉錄因子傢族，是由α亞基（HIF-α）和β亞基（HIF-β）組成的二聚復合體轉錄因子。

不同的HIF-PHI的總體作用機制相仿，都是模擬低氧環境下的氧感應通路，通過抑制缺氧誘導因子-脯氨酰羥化酶（HIF-PHD）活性，減少HIF-α的降解，穩定HIF-α的表達，促使HIF-α和HIF-β在細胞核內形成穩定二聚體後，進而促進EPO基因的表達，增加血紅蛋白（Hb）濃度，從而改善貧血^[2]。

2018年12月，首個HIF-PHI羅沙司他在中國率先完成臨床試驗並獲批上市。此後，HIF-PHI研發領域一路高歌猛進，截至目前，全球已有包括羅沙司他、恩那度司他、伐度司他（Vadadustat）、達普司他（Daprodustat）、莫利司他(Molidustat)、德度司他（Desidustat）在內的6種HIF-PHI問世，均在非透析和透析的CKD患者中完成Ⅲ期臨床研究上市，納入總病例數超過2.8萬，驗證了其改善貧血的療效。例如一項納入51項隨機對照研究（RCT）、30994例患者的薈萃分析顯示，HIF-PHI類藥物均可顯著改善CKD患者Hb水平，療效非劣於紅細胞生成刺激劑（ESA）^[3]。

當然，目前已問世的6種HIF-PHI仍存在一定作用機制差異。例如HIF-α受到PHD三種同工酶的調節，通常認為，HIF-1α主要受PHD2調節，HIF-2α主要受PHD1和PHD3調控，但實際上，PHD三種同工酶對HIF-1α及2α均可能存在交叉影響（圖1）^[4-6] 。

圖1 HIF-α受到PHD三種同工酶的調節，其作用可能存在交叉影響

不同HIF-PHI對PHD同工酶的選擇性各有不同。羅沙司他對PHD1-3的抑制作用基本相當，對PHD2略高^[4],恩那度司他對PHD1的抑制作用更強^[7]，達普司他和伐度司他則對PHD3的親和力更強^[8-9]。羅沙司他需要每周三次口服給藥，根據患者體重及是否透析確定起始劑量，並依據Hb水平調整用藥劑量，其他HIF-PHI根據作用機制給藥時間和劑量也有差異。但目前不同藥物對PHD的選擇性差異及給藥方式是否能轉化為藥效或者安全性方面的差異，目前並無定論，而給藥方式和劑量的差異更多歸因於藥效/藥代動力學的差異。例如羅沙司他的間隔給藥方式可避免藥物蓄積及HIF系統的過度上調^[2，10-12]。

HIF-PHI類藥物改善貧血的臨床療效是肯定的。一項納入51項隨機對照研究（RCT）共30994例患者的薈萃分析顯示， HIF-PHI類藥物均可顯著改善CKD患者Hb水平，療效非劣於ESA（表1）^[3]。目前也有薈萃分析提示，HIF-PHI療效具有部分差異，例如針對透析人群，與ESA相比，羅沙司他能更有效的提升Hb水平（圖2），較恩那度司他、達普司他、伐度司他和莫利司他的療效更為顯著（圖3）^[13-14]。而此種差異是否是由於機制或給藥方式差異所引起的，尚有待進一步研究。

表1 HIF-PHI類藥物均可顯著改善CKD患者Hb水平，療效非劣於ESA

圖2 透析患者中，羅沙司他提升Hb療效與ESA存在差異

圖3 透析人群中，不同HIF-PHI的Hb提升效能同樣存在差異

在安全性方面，HIF-PHI類藥物的總體不良事件非劣於安慰劑或ESA^[3]。而在備受關註的心血管安全性方面，羅沙司他和達普司他已有明確研究提示其MACE風險非劣於對照組，而更多不同種類HIF-PHI的心血管安全性數據仍需驗證^[15-18]。

2023年，東南大學附屬中大醫院腎內科張曉良教授牽頭發表的一項大型網絡薈萃分析（NET-META），對不同HIF-PHI在非透析依賴性慢性腎臟疾病（NDD-CKD）貧血患者的鐵代謝獲益進行了評估。

此項網絡薈萃分析比較五種了HIF-PHI、兩種ESA和安慰劑對NDD-CKD患者腎性貧血中鐵代謝的影響^[19]。

研究共檢索五個電子數據庫，篩選1589項研究後，共納入15項研究、3228名受試者數據，在NDD-CKD患者中對8種幹預措施（5種HIF-PHI、安慰劑、2種ESA）降低鐵調素和提高Hb的有效性進行網絡薈萃分析，以累積排序曲線下面積（SUCRA）評判治療效果，SUCRA值越高，療效越明顯。羅沙司他是受試者數目最多的HIF-PHI（1337例）。

采用8種幹預措施中降低鐵調素和提高Hb的有效性的成對比較中（圖4），組間不存在不一致性（鐵調素：P=0.18，Hb：P=0.97）。

與安慰劑相比，包括羅沙司他（MD=-39.99，95% CI：-64.79~-15.19）在內的4種HIF-PHI可顯著降低鐵調素水平，且該4種HIF-PHI之間降低鐵調素水平沒有統計學差異。所有HIF-PHI和ESA都顯示出比安慰劑更強的Hb水平增加能力，且HIF-PHI和ESA之間沒有顯著差異。而SUCRA表則顯示，所有HIF-PHI在降低鐵調素方面比ESA和安慰劑更具優勢，而在Hb升高方面，HIF-PHI和ESA排名均優於安慰劑（圖5）。

圖4 不同幹預措施中降低鐵調素和提高Hb的有效性的成對比較

圖5 累積排序曲線下面積（A：降低鐵調素，B：升高Hb）

此項大型網絡薈萃提示，研究所納入的5種HIF-PHI在糾正貧血的能力方面不遜於ESA，且在改善鐵代謝，尤其是降低鐵調素，促進鐵的運輸和利用方面存在優勢。

從結果來看，HIF-PHI應是治療功能性缺鐵NDD-CKD貧血患者的首選。與透析依賴性（DD）患者相比，NDD 患者炎癥反應較低。即便如此，該研究仍顯示了HIF-PHI對於功能性缺鐵患者顯著改善鐵代謝的作用。另外，盡管不同 HIF-PHI之間對鐵代謝的改善程度似乎有所不同，但差異未見統計學意義。因此，可以認為在 NDD 人群中，HIF-PHI整類藥物都具有顯著的改善鐵代謝作用。

作為新一代腎性貧血治療藥物，包括羅沙司他在內的HIF-PHI在CKD患者中均顯示出了良好的Hb及鐵代謝改善作用。盡管不同HIF-PHI作用機制及療效之間可能存在部分差異，但目前仍缺乏頭對頭研究支持。而在真實臨床實踐中，藥物的綜合獲益評估，離不開上市前大樣本隨機對照研究、上市後療效安全數據及應用經驗積累，離不開患者對治療的依從性，以及藥物可及性。目前在已上市的HIF-PHI中，羅沙司他已有大樣本、多中心、高質量的中國人群IV期臨床研究數據出爐^[20]，此類藥物的療效與安全性再獲肯定。希望未來HIF-PHI能有的更多循證證據，解決臨床問題，造福更多患者！