肝移植是全世界公認的治療終末期肝病最有效的手段之一，我國自20世紀90年代起肝移植事業發展迅猛，在移植數量和質量方面均已達到世界發達國傢水平，取得了巨大的進步[1]。
然而肝移植手術復雜，圍術期管理極其關鍵，尤其是血小板的管理，因為終末期肝病患者常常伴有血小板減少癥，特別是肝硬化和肝衰竭的患者，其發生率可高達78%[2]。
因此，能否有效地管理肝移植圍手術期的血小板減少癥，是肝移植成功與否的重要因素之一。今天我們邀請到了天津市第一中心醫院的張雅敏教授，為我們詳細介紹肝移植圍術期血小板減少癥的管理。
血小板是肝移植圍術期
關註的重點
血小板在機體凝血過程中扮演著重要的角色，首先，當血管受損時，血小板被激活並改變形狀，通過特定的受體粘附於受損部位。隨後，它們會釋放多種活性物質，吸引更多血小板並促進它們的聚集，形成初級止血塞。這些血小板聚集體不僅臨時封堵了受損血管，阻止繼續出血，還能激活凝血級聯反應，最終轉化成纖維蛋白形成穩定的血栓，完成二期止血。因此，如果肝移植圍術期血小板數量不足，將會大大增加術中和術後出血的風險，嚴重影響肝移植手術的成功率。
但是，在終末期肝病患者中，脾功能亢進致血小板破壞過多，肝功能下降致促血小板生成素（TPO）合成減少，術前即出現血小板減少者臨床中很常見。在肝移植術中，血液稀釋、生理性止血的消耗及病肝切除、新肝吻合的再灌註損傷都將進一步減少外周血循環血小板。同時再灌註後移植肝內血小板雖可以再度遷至外周血液循環，然而止血功能卻在移行過程中嚴重受損。同時，血小板功能還受移植物內過度釋放的組織型纖溶酶原激活物影響而有所下降。
因此，在肝移植的圍手術期，關註血小板是重中之重的問題。
血小板減少癥對肝移植患者
的影響及應對策略
通常認為，中度和重度血小板減少癥，也就是血小板＜50×109/L是肝移植患者等待器官期間死亡的獨立危險因素[3]。同時，PLT數量降低也增加了患者等待器官期間、術中及術後出血風險。因此，在等待器官期間，提高患者血小板計數對改善患者凝血功能、降低肝移植患者圍術期病死率具有十分重要的意義。
對於術前出現血小板減少癥的患者，我們會依據患者的血小板計數及出血風險決定處理方式：血小板計數<50×109/L時，可考慮輸註血小板；血小板計數在（50~100）×109/L時，可根據是否有自發性出血或傷口滲血決定是否輸註血小板。對於肝衰竭患者血小板計數盡量維持在（30-50）×109/L范圍內。血小板應一次足量輸註，通常輸註一個治療劑量血小板，成人（70 kg）可升高（4-8）×109/L血小板。為減少血小板輸註，緩解血荒，在非緊急情況下肝移植受者術前、術後也可以應用促血小板生成類藥物提高血小板計數，以確保血小板獲得足夠的提升。
rhTPO是治療肝移植患者
圍術期血小板減少的有效策略
促血小板生成類藥物主要包括血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）和重組人血小板生成素（rhTPO）。TPO-RA不是TPO（內源性血小板生成素）的直接替代品，它通過激活TPO受體在模擬TPO的功能，這意味著他們與受體結合的方式與TPO自身可能存在差異。此外，TPO-RA還需要關註一些特定的安全性事件，如血栓風險，肝酶上升，白內障，骨髓纖維化及肝毒性等。
而rhTPO是與內源性TPO結構高度一致的創新藥物，直接模擬TPO的作用，生理性調節血小板生成，血栓風險更小，更安全，也是唯一有研究顯示對改善肝功能，促進肝再生方面有直接作用的促血小板生成藥物。有研究也顯示rhTPO可以顯著提高肝病患者圍手術期的血小板計數，減少血小板輸註需求，並降低出血風險，從而提高患者的整體生存率。這對於肝病患者的各種侵入性操作（肝穿刺活檢、TACE、射頻治療等）圍手術期的治療來說，是個很好的提升血小板計數的選擇[3]。
目前，我們團隊對於rhTPO也做了一些深入的研究，我們在小鼠上建立肝硬化伴脾功能亢進模型，隨後進行肝移植手術，並對實驗組小鼠在術前術後給予rhTPO，對照組小鼠給予同劑量的生理鹽水。研究結果顯示，rhTPO預處理不僅對接受肝移植的肝硬化合並脾功能亢進小鼠的圍手術期血小板減少有治療作用，而且還顯著增強了圍手術期的肝功能[4]。臨床中也有大量案例證實了rhTPO在肝移植圍術期的作用。因此，此研究進一步證實了rhTPO是治療肝移植患者圍術期血小板減少的有效策略。
結語：
肝移植圍手術期血小板減少癥的有效管理對保證手術成功至關重要。除了傳統的血小板輸註外，rhTPO作為治療肝病相關血小板減少癥的優選療法，其優勢和潛力不容忽視，可用於治療不同原因引起的血小板減少，在解決肝移植圍術期血小板減少癥並促進肝病改善方面更是占據著重要的地位。
專傢簡介
張雅敏 教授
天津市第一中心醫院副院長
外科學教研室主任
肝膽外科、器官移植中心主任醫師、博士生導師
“天津名醫”“津門醫學英才”
專業方向：肝膽外科、肝移植
天津市醫學會副理事長、外科學分會副主任委員
天津市普通外科醫療質控中心主任委員
中國研究型醫院學會肝膽胰外科專業委員會常務委員
中國醫師協會外科醫師分會器官移植圍手術期管理專業委員會副主任委員
《中華消化外科雜志》《中華肝膽外科雜志》《中華外科雜志》《中華實驗外科雜志》《中華肝臟病雜志》《中華腫瘤雜志》《中國普外基礎與臨床雜志》《Hepatology中文版》 編委
參考文獻：
[1] G Y S X Zhong, H Y X H Zhong. Chinese clinical practice guidelines on liver transplantation for hepatocellular carcinoma (2021 edition)[J]. Chinese Journal of Digestive Surgery, 2022, 21(4): 433-443.
[2]於航,閆濤,孫耀.肝病相關血小板減少癥臨床管理中國專傢共識[J].臨床肝膽病雜志,2023,39(10):2307-2320.
[3] Ding JN, Feng TT, Sun W, Cai XY, Zhang Y, Zhao WF. Recombinant human thrombopoietin treatment in patients with chronic liver disease-related thrombocytopenia undergoing invasive procedures: A retrospective study. World J Gastrointest Surg. 2022 Nov 27;14(11):1260-1271. doi: 10.4240/wjgs.v14.i11.1260. PMID: 36504518; PMCID: PMC9727570.
[4] Liu ZR, Zhang YM, Cui ZL, Tong W. Effects of thrombopoietin pre-treatment on peri-liver transplantation thrombocytopenia in a mouse model of cirrhosis withhypersplenism. World J Gastrointest Surg. 2023 Oct 27;15(10):2115-2122. doi: 10.4240/wjgs.v15.i10.2115. PMID: 37969704; PMCID: PMC10642473.
