引言
線粒體病引起的三磷酸腺苷(ATP)消耗已被認為是控制腫瘤生長的有力途徑。然而，在復雜的生物環境下，ATP的選擇性封存或耗竭仍然是一個巨大的挑戰。
2024年1月22日，哈爾濱醫科大學徐萬海、國傢納米科學技術中心王浩、武漢理工大學程冬炳共同通訊在National Science Review（IF=21）在線發表題為“Inducing mitochondriopathy-like damages by transformable nucleopeptide nanoparticles for targeted therapy of bladder cancer”的研究論文，該研究利用體內自組裝納米材料的優勢，設計了一種細胞內ATP隔離(IAS)系統，專門在腫瘤核表面與暴露的ATP結合位點構建納米纖維納米結構，從而通過誘導線粒體病樣損傷高效抑制膀胱癌。
簡而言之，報道的可轉化核肽(NLS-FF-T)在水條件下自組裝成核靶向納米顆粒，內部包裹有ATP結合位點。NLS-FF-T通過與KPNA2相互作用，轉化為腫瘤核表面基於納米纖維的ATP捕集器，阻止了細胞內能量的產生。結果，多個膀胱腫瘤細胞株(T24、EJ和RT-112)顯示，NLS-FF-T的半最大抑制濃度(IC50)降低了大約是NLS-T的4倍。經靜脈給藥後，發現NLS-FF-T在T24異種移植小鼠腫瘤部位呈劑量依賴性積累。更重要的是，根據T24腫瘤的惡化情況，該IAS系統顯示出極強的抗腫瘤功效，同時延長了T24原位異種移植小鼠的總生存期。總之，該研究清楚地證明了細胞內ATP隔離誘導線粒體病樣損傷的治療優勢，這為惡性腫瘤提供了一種潛在的治療策略。
約75%的膀胱癌病例被歸類為非肌性浸潤性膀胱癌(NMIBC)，主要的治療方法是經尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)和化療。目前，用於膀胱內治療膀胱癌的一線藥物如絲裂黴素C、表柔比星、吡柔比星、吉西他濱、卡介苗等已顯示出良好的效果。然而，大量證據表明，由於藥物對侵襲性更強的腫瘤活性較低且副作用嚴重，術後給藥已顯示治療失敗。此外，即使在TURBT和立即化療藥物治療後，NMIBC仍有50-70%的復發率，使膀胱癌成為實體腫瘤中最昂貴的治療方法之一。因此，開發具有最小全身毒性的抗腫瘤新藥可能會大大改善NMIBC患者的治療效果。
通過改變代謝途徑，腫瘤細胞表現出更高的能量產生和生物合成過程，以促進不受控制的生長。因此，據報道，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)在腫瘤細胞中上調和過度集中，在細胞呼吸、信號轉導和酶催化等多種細胞內過程中發揮核心作用。幾十年來，靶向調節代謝途徑一直被認為是一種很有前途的腫瘤治療方法。然而，很少有臨床試驗通過腫瘤營養饑餓策略為患者帶來足夠的益處。
與腫瘤細胞ATP生成增加相反，線粒體病是指一組影響線粒體功能的遺傳疾病，線粒體是負責能量產生的細胞器。由於ATP的合成減少和能量生產不足，廣泛的癥狀，包括肌肉無力，神經問題和器官衰竭將自發出現。因此，線粒體病引起的ATP消耗已被廣泛認為是通過減少細胞內能量產生來控制腫瘤生長的一種有效方法。然而，在復雜的生物環境下，ATP的選擇性封存或耗竭仍然是一個巨大的挑戰。
模式圖：可轉化核肽納米顆粒誘導線粒體病樣損傷靶向治療膀胱癌（Source: National Science Review）
利用體內自組裝納米材料，該研究設計了一種細胞內ATP隔離(IAS)系統，用於靶向抑制膀胱癌。IAS系統涉及在腫瘤細胞核表面構建具有暴露ATP結合位點的納米纖維納米結構，誘導線粒體病樣損傷。可轉化核肽(NLS-FF-T)自組裝成具有封裝ATP位點的核靶向納米顆粒。NLS-FF-T與核內轉運蛋白亞單位α-2 (KPNA2)相互作用後，轉化為納米纖維基ATP捕集器，阻礙細胞內能量的產生。在該研究中，多個膀胱腫瘤細胞系(T24、EJ和RT-112)對NLS-FF-T的半最大抑制濃度(IC50)比NLS-T降低了大約4倍。靜脈註射IAS系統導致T24異種移植小鼠腫瘤部位的劑量依賴性積累。值得註意的是，IAS系統表現出了顯著的抗腫瘤功效，這可以通過T24腫瘤的降解和T24原位異種移植小鼠的總生存時間延長來證明。該研究強調了細胞內ATP隔離誘導的線粒體病樣損傷的治療優勢，提示了惡性腫瘤的潛在治療策略。
https://doi.org/10.1093/nsr/nwae028
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”