引言
溶酶體貯積癥(LSDs)是一種以遺傳和代謝性溶酶體功能障礙為特征的60多種退行性疾病，具有相當大的健康和經濟負擔。然而，由於溶酶體缺陷導致功能細胞進行性死亡的機制仍然不完全清楚，並且缺乏針對LSDs的廣譜治療方法。
2024年1月22日，浙江大學徐平龍、沈承勇及李欣然共同通訊在Nature Cell Biology在線發表題為“Innate immune sensing of lysosomal dysfunction drives multiple lysosomal storage disorders”的研究論文，該研究發現導致LSDs的各種基因異常，包括Hexb、Gla、Npc1、Ctsd和Gba，都有共同的特性，可以強大地自激活神經元內在的cGAS-STING信號，驅動神經元死亡和疾病進展。
這種信號是由神經元中dsDNA和DNA傳感器cGAS的過度細胞質聚集引發的。基因消融cGAS或STING，用DNA酶消化神經元胞質dsDNA，修復神經元溶酶體功能障礙，可減輕Sandhoff病、Fabry病和niemmann-pick病的癥狀，顯著減少神經元損失。因此，該研究確定了介導多種LSDs發病機制的普遍機制，揭示了溶酶體缺陷與先天免疫之間的內在聯系，並提出了治療LSDs的統一策略。
LSDs是一組以溶酶體功能障礙為特征的60多種遺傳和代謝性疾病。大多數LSDs是常染色體隱性突變和單基因突變，主要使溶酶體水解酶和轉運蛋白失活，導致溶酶體和細胞質中各種物質積聚。LSDs在臨床上是異質性的，四分之三的LSDs涉及中樞神經系統的神經元儲存問題和隨後的細胞死亡，導致大量的神經功能缺陷，如認知能力下降、共濟失調、癲癇和智力殘疾，以及肌肉、脾臟和骨骼的缺陷，以及生長遲緩。例如，逐漸破壞腦和脊髓神經元的Sandhoff病，是由Hexb基因突變和β-己糖氨酸酶A和B失活引起的，導致神經元中GM2神經節苷脂沉積，最終導致神經退行性變。
Sandhoff病的早期發病會導致運動技能喪失，並導致癲癇發作、視力和聽力喪失以及智力殘疾；患有Sandhoff病的人通常活不過幼兒期。遺憾的是，到目前為止，還沒有治愈Sandhoff病病的方法。目前，用於治療LSDs的現有療法，包括酶替代療法(ERT)、底物還原療法(SRT)和藥理學伴侶，僅覆蓋有限比例的疾病，成本非常高，反應性有限。基因組編輯為LSD治療方案開辟了新的視野；然而，這種方法仍處於起步階段，僅得到動物模型實驗的支持。因此，迫切需要研究一種有效和普遍的治療方法。
神經元天生易受溶酶體儲存的影響，因為這些終末分化的細胞不能通過細胞分裂稀釋底物和受損的細胞器。主流觀點認為，溶酶體損傷可引發細胞凋亡、壞死、焦亡、鐵死亡等細胞死亡模式。溶酶體儲存引起的應激還會誘導溶酶體膜通透性，並將溶酶體成分(如組織蛋白酶)釋放到細胞質中，從而導致溶酶體細胞死亡，這可能導致一種稱為Sjögren綜合征的自身免疫性疾病的發生。腦外傷後神經元溶酶體膜通透性可導致自噬受損和神經元細胞死亡。內質網應激被認為是溶酶體貯積病中常見的細胞凋亡調節因子。然而，從溶酶體功能障礙到神經元死亡的確切體內途徑尚不清楚。神經炎癥是LSDs的常見病理特征，主要涉及行為表型前的小膠質細胞激活和星形膠質細胞增生。然而，各種LSDs中溶酶體功能障礙、免疫反應和神經元死亡之間的分子和細胞聯系機制尚不清楚。
模式圖（Source: Nature Cell Biology）
該研究發現由於溶酶體附近胞質dsDNA和cGAS蛋白的異常積累，cGAS-STING信號在過多的LSDs中是組成性的和過度活躍的。LSDs中神經元內在cGAS-STING信號的異常激活導致神經元死亡、神經炎癥和運動功能障礙。cGAS和STING都是體內疾病發生的必要條件。通過神經元DNA酶重組消化多餘的細胞質dsDNA，大大減輕了這些疾病的表型。因此，該研究確定了cGAS-STING機制是溶酶體儲存的關鍵傳感器，並提出了各種LSDs發病機制中通用和可靶向的信號通路。
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”