引言
丙戊酸(VPA)對骨穩態的臨床作用和潛在機制仍有爭議。
2024年1月22日，華中科技大學劉國輝、張英澤及米博斌共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在線發表題為“Bone-targeting engineered small extracellular vesicles carrying anti-miR-6359-CGGGAGC prevent valproic acid-induced bone loss”的研究論文，該研究發現骨靶向工程小細胞外囊泡攜帶抗miR-6359-CGGGAGC可預防丙戊酸誘導的骨質流失。
該研究表明在體內和體外，VPA處理通過miR-6359/ SIRT3/MAPK信號通路增強破骨細胞的形成和活性，導致骨質流失。這是首次有研究表明VPA通過miR-6359在體內加劇骨質流失。此外，結果表明，E-sEVs可以靶向骨中的破骨細胞前體，並在體內顯著逆轉VPA誘導的骨質流失。因此，E-sEVs是治療VPA相關性骨質流失的潛在治療劑。
骨質疏松癥的特點是全身性骨骼病理，以骨密度降低和骨組織微結構變性為特征，導致脆性和骨折易感性增加。年齡、雌激素缺乏、藥物等因素破壞骨吸收與骨形成協調過程的平衡，促進骨質疏松癥的發生。丙戊酸(VPA)是一種支鏈短鏈脂肪酸，是一種廣泛和長期使用的藥物，用於治療各種類型的癲癇，特別是廣泛性癲癇患者。然而，接受VPA藥物治療的患者患骨質疏松癥的風險一直在增加，骨密度(BMD)下降和骨量流失加速證明了這一點，這增加了骨質疏松性骨折的患病率，造成了嚴重的健康並發癥和醫療保健費用。此外，很少有專門針對癲癇患者接受VPA治療後骨質疏松評估的指南。有限的研究直接檢查了常規治療，如抗吸收或合成代謝治療，對VPA誘導的骨質減少或骨質疏松癥的影響。因此，重要的是要調查潛在的機制，並確定可能有效的治療方法，以解決這一流行病。
MicroRNAs (miRNAs)是一種小的單鏈內源性非編碼RNA，被認為是多種生物過程的調節劑，如細胞增殖、細胞周期、分化和器官發育。同樣，miRNAs也通過在轉錄後水平負調控特定基因的表達，廣泛參與骨質疏松癥的發生和進展。據報道，有幾種miRNAs可調節破骨細胞發生和成骨細胞骨形成，這些miRNAs的失調與以骨量損失為特征的骨骼疾病有關。例如，在老年骨折婦女和去卵巢小鼠中發現，增加的破骨細胞miR-214-3p被轉移到成骨細胞中，從而抑制骨形成在前列腺癌(PCa)來源的小細胞外囊泡(sEVs)中富集miR-92a-1-5p可下調I型膠原蛋白的表達，從而促進破骨細胞的形成，抑制成骨。具體來說，miRNAs水平的改變與骨形成和骨吸收標志物以及骨密度的波動相關。在服用VPA的癲癇患者中也觀察到這些骨轉換標志物的變化，表明miRNAs可能參與了VPA誘導的骨質流失和骨質疏松癥。
VPA誘導骨質流失的機制以及E-sEVs如何預防骨質流失（Source: Signal Transduction and Targeted Therapy）
該研究證實了VPA治療與患者和小鼠的骨量和骨密度(BMD)下降有關。這種效果歸因於VPA誘導的破骨細胞形成和活性的升高。通過RNA測序，在體外觀察到VPA處理的破骨細胞前體中前體miR-6359的表達顯著升高，並且進一步證實了體內成熟miR-6359 (miR-6359)的顯著上調。具體來說，在VPA刺激後，miR-6359主要在破骨細胞前體和巨噬細胞中增加，而在中性粒細胞、T淋巴細胞、單核細胞和骨髓間充質幹細胞(BMSCs)中沒有增加，這影響了破骨細胞的分化和骨吸收活性。
VPA誘導的miR-6359在破骨細胞前體中的富集通過沉默SIRT3蛋白表達，進而激活MAPK信號通路，從而增強破骨細胞的形成和活性，從而加速骨質流失，從而增強活性氧(ROS)的產生。目前，還沒有藥物可以有效治療VPA引起的骨質流失。因此，作者構建了靶向骨內破骨細胞前體的工程化小細胞外囊泡(E-sEVs)，通過在anti-miR-6359序列的3 '端引入EXOmotif (CGGGAGC)，自然攜帶anti-miR6359。該研究證實了E-sEVs具有良好的骨/破骨細胞前體靶向性，並對VPA誘導的骨質流失具有保護治療作用，但對卵巢切除術(OVX)和糖皮質激素誘導的骨質疏松模型沒有作用，加深了對VPA誘導的骨質流失的潛在機制和治療策略的理解。
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”