溶酶體是細胞的“消化室”。溶酶體貯積癥 (Lysosomal storage disorders, LSDs) 是一類以代謝異常和溶酶體功能障礙為特征的遺傳性疾病。這類先天性溶酶體相關基因的突變非常罕見，種類繁多，且致死率極高。憑現有的治療手段，一旦患病，其治療方法幾乎都是“私人定制”式的，這意味著患者要承受極大的健康風險和經濟負擔。
近日，浙江大學杭州國際科創中心（簡稱科創中心）生物與分子智造研究院智能醫藥研究所徐平龍教授團隊對於溶酶體貯積癥的致病功能和機理研究又有新進展，同步提出了一種通用性的治療溶酶體貯積癥的新策略。相關研究成果在Nature Cell Biology上發表。
01
cGAS-STING信號通路——是福還是禍？
你知道嗎？其實細胞內部與外部也會偷偷用“悄悄話”傳導信號！這就是細胞的信號通路，根據細胞傳遞來的信息做出反應。徐平龍教授介紹道，cGAS-STING信號通路是進化上高度保守的、廣泛分佈於幾乎所有類型細胞的組織損傷識別機制。這條通路可通過識別細胞漿內的dsDNA引發下遊免疫響應，抵抗來自細胞外的細菌或DNA病毒等“入侵者”。
聽起來，cGAS-STING通路是我們的福星，可以幫助識別“入侵者”並做出反饋。可cGAS-STING通路的失調，其後果卻會是致命的。“這是一把雙刃劍，通路的異常激活也會引發疾病。”李欣然研究員說。
那麼在本項研究中，cGAS-STING信號通路在溶酶體貯積癥中又起到怎樣的作用呢？
在研究初期，徐平龍教授團隊發現cGAS-STING信號通路在多種溶酶體貯積癥細胞和小鼠模型中都有持續性活化的特征。“我們發現貯積癥模型小鼠的神經元胞質中積累了大量的雙鏈DNA (dsDNA)，伴隨著cGAS的出核以及高水平第二信使2’3’-cGAMP的生成，STING被激活，進一步導致了神經元的死亡，從而驅動疾病的發生。”王愛蓮博士解釋道。
值得註意的是，團隊通過遺傳學手段發現，全身性或神經細胞譜系特異性的基因敲除cGAS或STING，能顯著抑制貯積癥模型小鼠中神經元的死亡和神經炎癥的發生，有效改善貯積癥小鼠的運動功能障礙。
02
通過AAV系統往中樞遞送DNase
這會是更好的治療方法！
“溶酶體貯積癥屬於罕見病，臨床異質性高，目前無法治愈。效果較好的幹預手段“酶替代療法”治療費用昂貴，並且無法透過血腦屏障，無法逆轉75%左右涉及中樞神經系統癥狀的患者。我們就想到是否能在此基礎上，研究出一種廣譜性的治療手段。”李欣然研究員說。
帶著這樣的想法，團隊有了更驚喜的發現。在中樞神經系統中利用AAV系統引入DNase以清除神經元胞質中的dsDNA，同樣明顯緩解了多種LSDs小鼠的疾病表型。“溶酶體貯積癥有60多種，這種思路在多種貯積癥小鼠模型中都獲得驗證，這表明由dsDNA-cGAS-STING信號通路介導的損傷識別是多種溶酶體貯積癥發病的共性機制”團隊成員說。
研究確定了cGAS-STING機制是溶酶體功能障礙的傳感器，建立了溶酶體缺陷與神經元死亡之間的關鍵聯系。同時，也為溶酶體貯積癥的疾病治療提供了一種通用性的治療新策略。
李欣然研究員分享道，“該項成果未來有望研發出更廣譜化、常規化、廉價化的藥物，在疾病初期就有效介入，抑制疾病的發展，同時減少治療成本。”
03
溶酶體功能障礙的先天免疫感知
驅動多種溶酶體貯積癥
“科創中心的技術平臺資源、公共儀器設施共享和人才培養等優勢，給我們的研究帶來了很大的助力，也為未來項目落地賦能更多轉化潛力。”劉盛鐸研究員說。
科創中心智能醫藥研究所聚焦疾病機制解析、智能細胞、智能生物材料和智能藥物開發領域的學術和產業前沿。研究所致力於解決細胞、免疫、疾病病理和分子藥物的基礎問題，期望闡明疾病的發生機制，揭示新的藥物靶點，篩選和設計新型藥物，並開發新的疾病治療策略。目前，主要研究方向包括天然免疫、腫瘤免疫、免疫代謝、炎癥和罕見遺傳病病理。
註：本文來自“浙江大學杭州國際科創中心”。
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