撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
細胞衰老是一種應激反應程序，隨著年齡的增長，組織損傷增加和免疫系統功能下降的組合導致衰老細胞在我們體內積聚，它們進入一種穩定的細胞周期停滯狀態，並產生衰老相關分泌表型（SASP），導致有害的炎癥環境。
2015年，梅奧醫學中心的James Kirkland等人提出了一種Senolytic策略，將將達沙替尼和槲皮素組合，能夠選擇性誘導衰老細胞死亡，被證明能夠有效清除實驗動物體內的衰老細胞並延長其壽命。後續研究提出了多種Senolytic策略，但它們通常需要反復多次使用。
2024年1月24日，冷泉港實驗室的Corina Amor 等人在Nature Aging 期刊發表了題為：Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction 的研究論文。
該研究表明，使用CAR-T細胞靶向衰老細胞高表達的蛋白——尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR），能夠選擇性清除衰老細胞，讓老年小鼠恢復活力，讓年輕小鼠衰老得更慢。
由於T細胞的記憶能力和長壽命，這種Senolytic CAR-T細胞隻需單次給藥，就足以實現長期的治療和預防效果。
衰老細胞在體內的積累會導致與年齡相關的組織衰退。而清除這些衰老細胞可以改善與年齡相關的病理，並有助於延長健康壽命。
目前，開發Senolytic療法的大部分努力都集中在開發小分子藥物上，這些藥物靶向衰老細胞中定義不明確的分子通路，並且必須隨著時間的推移反復使用。相比之下，CAR-T細胞是一種活細胞治療形式，通過重編程T細胞，讓其靶向表達特定細胞表面抗原的癌細胞。
與小分子不同，CAR-T細胞隻需要目標抗原在目標組織和正常組織上差異表達。此外，作為一類活細胞藥物，CAR-T細胞療法能夠在一次給藥後持續發揮強大作用的潛力，例如，最早接受CAR-T細胞治療的患者至今已超過10年，他們體內至今仍然活躍著CAR-T細胞。
2020年6月，Corina Amor等人在Nature 期刊發佈了題為：Senolytic CAR-T cells reverse senescence-associated pathologies 的研究論文。
該研究開發了一種基於CAR-T細胞的Senolytic療法，該CAR-T細胞靶向在衰老細胞表明表達上調的衰老相關蛋白——尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR），能夠有效清除年輕動物中的衰老細胞，並逆轉肝臟纖維化。
這項研究證實了Senolytic CAR-T細胞具有治療衰老相關疾病的潛力。
在這項發表於Nature Aging 的最新研究中，研究團隊進一步探索了Senolytic CAR-T細胞是否可以安全有效地清除老年小鼠中的衰老細胞，並調控其壽命。
研究團隊證明，uPAR陽性衰老細胞會在小鼠衰老過程中積累，並且可以安全地被CAR-T細胞靶向清除。使用靶向uPAR的CAR-T細胞治療，可以改善老年小鼠的運動能力，並改善老年小鼠和高脂飲食小鼠的代謝功能障礙（例如改善葡萄糖耐量），而且未發生任何組織損傷和毒性作用。
uPAR CAR-T細胞在代謝綜合征中具有治療和預防作用
更重要的是，這種Senolytic CAR-T細胞隻需單次給藥，就足以實現長期的治療和預防效果。
論文通訊作者Corina Amor表示，該CAR-T療法能夠讓老年小鼠恢復活力，讓年輕小鼠衰老得更慢。由於T細胞具有形成記憶的能力，而且能在體內長期存在，這與化學藥物非常不同，這對於許多年齡相關疾病來說潛力巨大，可以想像，隻需年輕時註射一劑，就可以終生預防老年時常見的疾病。
研究團隊目前正在進一步探索Senolytic CAR-T細胞能夠讓小鼠不僅獲得更健康、而且壽命更長。如果是這樣，我們將距離發現“不老泉”更近一步。
值得一提的是，2023年8月，四川大學華西醫院趙旭東團隊聯合明尼蘇達大學鄧義斌教授在Science子刊Science Translational Medicine上發表了一篇題為：NKG2D-CAR T cells eliminate senescent cells in aged mice and nonhuman primates 的研究論文。
該研究發現，NKG2D配體（NKG2DL）在衰老細胞中表達上調。研究團隊據此開發了NKG2D-CAR-T細胞療法，能夠在人類細胞、小鼠和非人靈長類動物體內選擇性靶向表達NKG2DL的衰老細胞。
因此，NKG2D-CAR-T細胞療法可作為一種有效且有選擇性的抗衰老療法，用於治療衰老和由衰老驅動的年齡相關疾病。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.add1951