引言
盡管肝癌的治療選擇越來越多，但隻有一小部分患者獲得了長期的臨床益處。
2024年1月21日，上海交通大學王存、覃文新及René Bernards共同通訊在Gastroenterology（IF=29）在線發表題為“Dual inhibition of CDK4/6 and XPO1 induces senescence with acquired vulnerability to CRBN-based PROTAC drugs”的研究論文，該研究發現CDK4/6和XPO1的雙重抑制誘導衰老，並對基於CRBN的PROTAC藥物具有獲得性易感性。CDK4/6抑制劑與XPO1抑制劑聯用在體內外均可協同誘導肝癌細胞衰老。XPO1抑制劑的作用是引起RB1在細胞核內的積累，導致E2F信號減少，促進CDK4/6抑制劑誘導衰老。
通過抗衰老藥物篩選，基於CRBN的PROTAC ARV-825被確定為一種選擇性殺死衰老肝癌細胞的藥物。CRBN上調是衰老肝癌細胞的脆弱性，使其對基於CRBN的PROTAC藥物敏感。在機制上，該研究發現USP2直接與CRBN相互作用，導致衰老肝癌細胞中CRBN的去泛素化和穩定。總之，該研究表明CDK4/6抑制劑和XPO1抑制劑聯合使用對肝癌細胞的衰老具有顯著的協同作用。這些發現也揭示了衰老肝癌細胞對基於CRBN的PROTAC治療易感性的分子過程。
細胞周期蛋白依賴性激酶4和6 (CDK4/6)在細胞周期從G1期到S期的轉變中起關鍵作用。它們與細胞周期蛋白D結合形成一個復合物，使RB1磷酸化，並導致轉錄因子E2F從RB1-E2F復合物中釋放出來。這一過程激活了與細胞周期轉換相關的基因轉錄，是各種惡性腫瘤發生和發展的必要條件。由於大多數癌細胞具有完整的RB1基因，並且依賴於CDK4/6激酶活性來維持增殖，因此藥物抑制CDK4/6已成為癌癥治療的一個有吸引力的靶點。
CDK4/6抑制劑在治療ER陽性乳腺癌中已顯示出顯著的療效、安全性和耐受性，因此廣泛探索其在其他癌癥類型中的應用。然而，由於這些藥物對衰老誘導和潛在耐藥機制的不同影響，將這些藥物的單藥給藥轉化為不同類型的癌癥已被證明具有挑戰性。為了克服這些障礙，研究人員正在測試CDK4/6抑制劑與經典細胞毒性化療、靶向治療或免疫治療的組合方法，用於廣泛的實體瘤。此外，MEK抑制劑與CDK4/6抑制劑聯合使用有望誘導KRAS突變肺癌和胰腺癌的細胞衰老。Palbociclib也被發現在肝癌中誘導可逆的細胞周期阻滯，並且在臨床前模型中，sorafenib或reorafenib與Palbociclib的聯合已顯示出不同程度的協同作用。因此，尋找有效的、臨床批準的聯合藥物，可以和更深入地了解限制CDK4/6抑制劑作用的因素可能有助於其在治療包括肝癌在內的各種類型癌癥的臨床應用。
模式圖（Source: Gastroenterology）
細胞衰老可由各種應激源觸發，包括DNA損傷、致癌應激、氧化應激和癌癥治療引起的基因毒性應激。衰老細胞的特征是穩定的細胞周期停滯，最初在癌癥治療中用作抗腫瘤幹預。衰老的另一個標志是衰老相關分泌表型(SASP)，其特征是分泌促炎細胞因子、生長因子和基質金屬蛋白酶(MMPs) 。SASP可以通過觸發免疫反應和促進腫瘤抑制來減弱腫瘤生長。然而，由於所涉及的分泌因子具有多效性，SASP的作用因環境而異。因此，使用抗衰老療法選擇性地靶向和消除衰老細胞可以避免腫瘤中持續衰老細胞的有害影響。
該研究結果表明，XPO1抑制劑通過阻斷細胞核內的RB1起作用，導致E2F信號的減少，從而促進CDK4/6抑制劑誘導衰老。palbociclib和KPT-330誘導衰老使細胞對基於CRBN的PROTAC ARV-825敏感，這是由於CRBN上調，這代表了這些衰老肝癌細胞的脆弱性。在該研究中，TNF-α信號、炎癥反應、IL- 2-STAT5信號和IL- 6-JAK-STAT3信號在衰老癌細胞中富集。該研究表明CDK4/6抑制劑和XPO1抑制劑聯合使用對肝癌細胞的衰老具有顯著的協同作用。這些發現也揭示了衰老肝癌細胞對基於CRBN的PROTAC治療易感性的分子過程。
https://doi.org/10.1053/j.gastro.2024.01.025
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”