本文來源：中華腫瘤雜志, 2023,45(6) : 455-463.
本文作者：鐘華 姚烽 陳群慧 郭金棟 張琳程 張瑤 韓寶惠
肺癌在全球范圍內仍然是惡性腫瘤相關死亡的首要因素。多項研究均證實，應用低劑量螺旋CT(low dose computed tomography, LDCT)篩查可顯著降低肺癌高危人群的死亡率。LDCT的應用使越來越多肺部結節在篩查中被發現，由上海市胸科醫院發起的一項納入6 717例中國患者的隨機對照研究顯示，LDCT導致早期肺癌檢出率增加了74.1%，其中，肺部多發結節因其特殊性及復雜性而受到關註。
多發肺結節是指肺內存在2個或以上長徑均≤3 cm的類圓形或不規則形病灶，影像學上常表現為若幹個含磨玻璃影的結節。根據結節內是否含有實性成分，將其分為純磨玻璃結節(pure ground－grass nodule, pGGN)、混合密度磨玻璃結節(mixed ground glass nodule, mGGN)和純實性結節；pGGN在縱隔窗上完全消失，mGGN在縱隔窗上部分顯影，而純實性結節在縱隔窗上完全顯影。磨玻璃樣表現的惡性結節病理大多為腺癌，多數pGGN的病理性質是非典型腺瘤性增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)和原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)，而mGGN多為微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)或AIS。根據結節的性質，可分為良性和惡性，其中良性病因包括感染性病變、結節病、機化性肺炎、肺泡蛋白沉積癥、朗格漢斯組織細胞增生癥、淀粉樣變性等；而惡性病因以多原發肺癌(multiple primary lung cancer, MPLC)為主，其中以腺癌最多見，可表現為多發pGGN或mGGN，其次為惡性腫瘤肺內轉移，較少見病因包括淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤、血管肉瘤等。
1975年Martini－Melamed首次提出MPLC的概念。2007年美國胸科醫師協會(American College of Chest Physicians, ACCP)加入了腫瘤衛星灶的概念，將MPLC定義為：(1)不同組織學類型或不同分子遺傳特征，且無N2、N3和遠處轉移；(2)相同組織學類型，但位於不同肺葉或病灶出現時間間隔>4年；而腫瘤衛星灶定義為：(1)相同組織類型；(2)病灶位於同一肺葉，無遠處轉移。2016年國際肺癌研究協會提出了更多支持多原發病灶的證據，包括腫瘤具有不同的影像表現或代謝攝取、不同的生物標記(驅動基因突變)、不同的生長速率(在有較早影像可供比對的基礎上)、無淋巴結或全身轉移。而比較基因組雜交技術顯示病灶之間具有完全相同的斷點支持腫瘤為同一起源。
由此可見，MPLC屬於多發結節中的一部分，MPLC屬於病理學診斷，而多發結節屬於影像學診斷。我們在臨床實踐工作中發現，最為常見的是偶然的一次CT常規體檢發現肺內存在2個及以上、<3 cm、以磨玻璃表現為主的多發結節，經影像科、呼吸內科、腫瘤內科等多學科會診，排除肺內轉移和良性結節，鑒於此類多發結節在臨床處置上仍然缺乏統一的診療規范，本文將從評估、手術和非手術治療、隨訪的角度進行述評。
一、肺部多發結節的評估
多發結節需要針對每個結節的危險度進行評估。上海市胸科醫院為此專門成立了由胸外科、呼吸內科、放射科和放療科專傢組成的多學科診療團隊(multiple disciplinary team, MDT)對多發結節的危險度逐一進行甄別鑒定。目前國際上參照ACCP指南對單個結節的惡性風險進行評估，即綜合臨床特征(年齡、吸煙量、腫瘤病史等)、正電子發射計算機斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography, PET－CT)結果、活檢結果、CT隨訪來進行危險度(低、中、高)評判。但臨床實踐中，對磨玻璃病灶應用以上標準判斷惡性風險的準確性較低，通常采用CT影像學判斷其性質。另外，PET－CT對於實性成分<8 mm的結節和橫膈附近小結節靈敏度低，僅作為風險評估的一個參考因素。一項納入73例多灶性pGGN中國患者的研究顯示，篩查PET－CT和(或)頭顱增強MRI對多發pGGN患者無顯著增益。因此，我們的MDT更多采用臨床特征、CT影像學參數和隨訪過程的變化來綜合判斷結節的危險度。
薄層CT(層厚0.625~1.25 mm建議進行三維重建)或者高分辨率CT(層厚0.6~1.25 mm，管電壓120 kVp，掃描矩陣≥512×512)以及對靶病灶的掃描是診斷過程中必不可少的第一步驟。一項前瞻性多中心臨床研究(NCT04165759)納入了620例磨玻璃型肺癌患者，結果顯示，胸部高分辨CT聯合靶病灶掃描在預測磨玻璃型肺腺癌(尤其是≤1 cm和>2 cm病灶)病理浸潤程度中有一定的診斷價值，其準確度、靈敏度和特異度分別為83%、82.7%和83.1%。靶病灶掃描後將會獲得CT值和病灶大小等參數，CT值對於判斷結節性質有很大的作用。一項對pGGN的回顧性研究顯示，薄層CT上測量的病灶最大CT值有助於區分浸潤性病變(MIA、浸潤性腺癌)和浸潤前病變(AAH、AIS)，前者的平均CT值為(－216±125) HU，後者為(－404±113)HU，P<0.01)，並提出－300 HU可作為區分浸潤性和浸潤前病變的截斷值，其診斷敏感度和特異度分別為83%和88%。另一項納入494例ⅠA期周圍型肺腺癌患者的回顧性研究表明，非浸潤病灶的平均CT值為(－643.6±9.4)HU，而浸潤性病灶為(－365.9±11.4)HU，二者差異有統計學意義(P<0.000 1)；較高的CT值、實性成分占比(consolidation tumor ratio, CTR)、實性成分大小、腫瘤大小、標準攝取值(standard uptake value, SUV)與浸潤性腺癌關聯度高，多因素回歸分析顯示，平均CT值和SUV為浸潤性獨立預測因素。
另外，病灶大小和惡性征象也有判斷結節性質的作用。一項納入205個長徑≤1 cm的pGGN(包括AAH、AIS和MIA)病灶的回顧性研究顯示，病灶最大徑≥6.5 mm、清晰但粗糙的邊界提示AIS或MIA的可能大於AAH。同時，病灶大小並不是唯一的判斷標準，有研究顯示，一個長徑8 mm但具有空泡征的GGN病灶可在3年內緩慢生長為一個16 mm的純實性病灶，最終病理顯示為浸潤性腺癌；而一個長徑26 mm、大而彌散的pGGN病灶在7年內幾乎無任何生長。惡性征象也應納入重要考量因素，包括分葉征、毛刺征、支氣管截斷征、空泡征、胸膜凹陷、血管集束征、尤其是結節內血管增粗扭曲改變。
除了臨床特征、CT影像和有創活檢病理，目前也有研究團隊正在探索無創液體活檢用於判斷肺內結節良惡性的價值，包括外泌體RNA測序、DNA甲基化測序和代謝組學等。
結合筆者所在團隊的診療經驗，臨床上對肺部多發GGN的評估主要參考CT影像。患者提供的胸部CT應包含層厚≤1 mm的薄層掃描圖像，一般無需做增強掃描，應盡可能進行三維重建和靶病灶掃描。對於多次進行隨訪的患者，其靶病灶掃描應聚焦於主病灶，如有實性成分增加、逐漸增大的病灶也應包括在內，以便與前片對比。選取主病灶時，應結合病灶大小、CTR、形態、惡性征象進行綜合考量；由於考慮為MPLC的肺內多發結節生長速度可能不一致，因此主病灶的選取也應根據每次隨訪影像做動態評估。符合以下特征的GGN病灶往往需要重點關註，對應病理浸潤程度可能為MIA或浸潤性腺癌：(1)最大徑≥8 mm，邊界清晰、粗糙，且包含其他高危因素；(2)CTR>25%，局部CT值高於－450 HU，病灶內部密度不均；(3)病灶內有血管穿過，或出現空泡征、胸膜凹陷征等；(4)以囊腔樣結構為主，出現囊壁毛糙、不規則增厚；(5)隨訪過程中進行性增大、密度增加。而邊界不清、分佈彌漫、隨訪過程中病灶曾縮小、位置遊走變化或有縱隔淋巴結鈣化的病灶則考慮良性的可能性更高。評估為高危的病灶需觀察後續隨訪時病灶的生長速度和形態變化，擇期進行臨床幹預。
二、肺部多發結節的外科手術治療
1．手術指征：
當評估高危結節需要臨床幹預治療時，外科手術為首選方式。術前應進行常規評估，包括有無縱隔淋巴結和全身轉移。應根據PET－CT或超聲支氣管鏡評估縱隔淋巴結情況，若N2淋巴結陽性則不推薦手術治療；當N2淋巴結陰性時，則根據患者病灶位置、心肺功能及體力狀況決定手術方案，優先處理主病灶。
有研究證實MPLC經手術治療有較好的預後。有研究納入142例多處病灶手術切除後的MPLC患者，總體5年無復發生存(recurrence－free survival, RFS)率為73.9%，5年生存率為83%，其中多發亞實性病灶(包括pGGN和mGGN)患者5年生存率達到100%。一篇比較雙原發肺癌與單原發肺癌的回顧性研究顯示，雙原發肺癌病灶組織學分型為Ⅰ期的患者數量和TNM分期分為Ⅰ期的患者數量均顯著多於單原發肺癌(P<0.001)，外科手術是其預後的獨立影響因素之一。也有學者認為尚不能區分MPLC較好的預後是由於外科幹預或是疾病本身較為惰性、結局良好所致。盡管有研究者對多發GGN病灶進行外顯子測序後發現有部分病灶為同一起源、證實GGN病灶可發生肺內轉移，這一轉移行為可能是通過腫瘤細胞經氣腔發生播散，對臨床預後的影響有待商榷。回顧性統計分析顯示，與不含磨玻璃成分的肺癌病灶比較，含有磨玻璃成分的病灶平均體積倍增時間顯著延長(分別為177和725 d)，疾病進展緩慢。有研究納入了795例含有磨玻璃成分的肺癌患者，結果顯示，pGGN和部分實性結節在5年內增大至2 mm以上的概率分別為14%和48%，在5年內實性成分增長至≥2 mm的概率分別為2%和22%。
2．術式：
目前對於MPLC的手術方式無統一標準。2013年ACCP指南推薦在可行的前提下，對所有懷疑惡性的多發磨玻璃病灶進行亞肺葉切除。不推薦行全肺切除。一項研究納入了26例同時性MPLC患者，其中11例接受了全肺切除術，最終全肺切除術後患者5年生存率僅為27%，而采取其他術式的患者5年生存率為71.1%。對於第二原發肺癌，二期接受全肺切除的患者5年生存率(20%)低於肺葉切除患者(57.5%，P＝0.001)。
盡管對於肺葉切除和亞肺葉切除的選擇尚有爭議，對於MPLC尤其是以GGN為主的患者，亞肺葉切除的應用越來越廣泛。一項Ⅱ期臨床研究JCOG0804顯示，病灶≤2 cm、CTR≤0.25、以磨玻璃為主的早期肺癌患者接受亞肺葉切除後，5年RFS率達到99.7%且無局部復發事件，其中82%為楔形切除。另一項Ⅲ期隨機化臨床研究JCOG0802納入了1 106例腫瘤最大徑≤2 cm、CTR>0.5的可疑非小細胞肺癌患者，結果顯示，肺段切除組的患者5年生存率(94.3%)高於肺葉切除組(91.1%，P＝0.008 2)，5年RFS率差異無統計學意義，但肺段切除組術後的局部復發率(10.5%)高於肺葉切除組(5.4%，P＝0.001 8)。一項研究納入97例接受多個病灶切除的MPLC患者，結果顯示，亞肺葉聯合亞肺葉切除相比肺葉切除聯合肺葉/亞肺葉切除的5年生存率和無進展生存率差異無統計學意義。有學者提出，對CTR≤50%、磨玻璃為主的病灶，優先考慮楔形或肺段切除，而CTR>50%的病灶和純實性病灶應選擇肺葉切除聯合完整的縱隔淋巴結清掃。對於考慮局限性切除的患者，應由有經驗的MDT進行決策，共同討論該術式的有效性。
若病灶均位於同側肺，一般選擇同期手術切除。若病灶全部位於同一肺葉，則可考慮肺葉切除，但當病灶都是pGGN時可優先考慮楔形切除或肺段切除；若病灶分佈於不同肺葉，可考慮主病灶行肺葉或肺段切除、聯合多處肺段或楔形切除。術者可能采取較個體化的決策標準，如較大病灶所在的肺葉行肺葉切除術、小病灶采取楔形切除(或當兩病灶均較小時采用不同肺葉局部切除)，或根據病灶密度安排術式，當隻存在一個主要實性病灶時，該病灶所在肺葉行肺葉切除，其他亞實性病灶選擇局限性切除。
分佈於雙側肺的病灶通常需要分期手術，且亞肺葉切除有利於保留患者的肺功能。一項回顧研究顯示，101例進行雙側分期手術的MPLC患者中，在Ⅰ期雙側MPLC患者中，無論有無淋巴結轉移，主要病灶行肺葉切除後對側次要病灶行亞肺葉切除與肺葉切除相比，5年生存率差異無統計學意義，提示亞肺葉切除適用於需要雙側分期手術的患者。
3．淋巴結清掃：
對於多發磨玻璃病灶，推薦清掃或采樣3組6個以上縱隔淋巴結，至少包括第7組淋巴結。有些術者對於肺葉切除患者進行縱隔淋巴結清掃，對肺段切除患者進行肺門淋巴結清掃，而對楔形切除患者則不進行淋巴結清掃。有文獻回顧性分析了接受手術切除的44例pGGN型肺腺癌患者(其中8例為MPLC)，其中42例接受了系統性淋巴結清掃或取樣，未發現淋巴結轉移。目前認為pGGN可不進行縱隔淋巴結清掃，而mGGN則可通過縱隔淋巴結采樣或選擇性清掃代替系統性淋巴結清掃。綜合目前的臨床研究和文獻報道，系統性縱隔淋巴結清掃對於純磨玻璃病灶可能無獲益。
含有磨玻璃成分的MPLC病灶生物學行為通常較惰性，無淋巴結和遠處轉移，臨床幹預不應過分積極。一項日本研究納入160個長徑≥3 cm的孤立磨玻璃型肺癌患者，其中98%接受了肺葉切除，結果顯示，CTR≤0.5的患者中未出現淋巴轉移和胸膜侵犯，術後5年生存率和無病生存率均為98%，而CTR>0.5的患者中有32%出現淋巴結轉移，34%出現胸膜侵犯，55%出現血管侵犯，術後5年生存率和無病生存率分別為88.4%和66.7%。結合JCOG0802和JCOG0804，筆者認為亞肺葉切除在MPLC病灶的外科治療中具有重要地位。
結合單中心臨床診療經驗，筆者所在MDT認為：(1)pGGN病灶無需任何臨床幹預，主要進行隨訪觀察。(2)對於mGGN：長徑≤3 cm、CTR<0.5的主病灶可考慮亞肺葉切除(包括肺楔形切除和肺段切除)，同側肺考慮需要手術的次要病灶若不在同一肺葉可做聯合亞肺葉切除，當次要病灶數量≥2個、與主病灶位於同一肺葉內時，可將術式擴大為肺葉切除；長徑≥3 cm、CTR≥0.5、解剖位置跨肺段的主病灶可作肺葉切除，同側其餘次要病灶做聯合亞肺葉切除；長徑≤2 cm且CTR>0.5的主病灶在不跨肺段、操作可行的情況下推薦做肺段切除，而長徑>2 cm且CTR>0.5和長徑≥3 cm、CTR<0.5的主病灶視情況行肺葉切除。(3)MPLC患者病灶數量多、進行臨床幹預時往往需要分次處理，應盡可能保留患者肺功能。對於首次發現為磨玻璃形態的病灶，即使在隨訪過程中轉變為純實性結節，也不建議做全肺切除；如需同時切除次要病灶，應在肺葉切除的基礎上盡可能聯合亞肺葉切除。(4)對於亞肺葉切除的患者，術前進行CT引導下帶鉤鋼絲定位可進一步提高手術精準度，術後在切除肺組織上再次確認病灶位置。(5)對於肺葉切除患者，常規做縱隔淋巴結清掃；對於主病灶做亞肺葉切除，視病灶情況做肺門淋巴結或選擇性縱隔淋巴結清掃。
三、肺部多發結節的非手術局部治療
1．消融治療：
對於MPLC患者，局部消融既可作為外科術後剩餘病灶的二線治療手段，也可作為心肺功能無法耐受手術、拒絕手術或不宜活檢且極度焦慮患者的一線治療。目前缺乏大樣本臨床試驗考察局部消融帶來的患者獲益，但對於已經歷過外科手術的MPLC患者，若有嚴重的胸膜粘連、已切除肺葉≥2個、肺功能受損嚴重，消融治療在已具備相關技術的臨床中心已成為一種較為常規的治療選擇。小樣本回顧性研究顯示，射頻消融用於T1分期的同時性和異時性第二原發肺癌，患者5年RFS率均為75%，3年和5年生存率分別為60%和14%，提示消融對於MPLC患者有一定的局部控制效果。一項納入33例多發同時性GGN患者的回顧性分析顯示，微波消融有良好的效果，所有患者均存活，未出現局部進展或復發。臨床常用於肺癌患者的消融技術包括熱消融(射頻消融、微波消融)和冷凍消融(氬－氦冷凍消融)，主要適用於<3 cm肺部病灶；MPLC患者應根據病灶位置合理選擇經皮或經支氣管消融治療，以CT引導下的經皮消融技術開展得較為成熟。
射頻消融在實體瘤中應用最為廣泛，但由於其效果依賴於目標組織的熱阻抗和熱傳導特性，而充氣的肺組織電阻抗較高、熱傳導較差，因此射頻消融的效果在肺癌中可能受限。微波可通過熱阻抗較高的組織，產生更高的熱量、消融面積較大，理論上其應用於肺癌的效果可能優於射頻消融。相對而言，冷凍消融受肺內氣體的影響較小，術後疼痛感少，更適用於中央型病灶(包括靠近或侵犯縱隔的病灶)。對血管豐富的病灶建議采用熱消融，且消融中活檢為佳(避免活檢後出血和熱消融造成的組織碳化影響活檢病理結果)，而冷凍消融由於不影響標本病理結果，可采取消融後活檢。建議熱消融采取低功率、較長時間的治療策略，確保消融後磨玻璃影大於病灶10 mm以上；多發病灶可進行多點單次消融，每次消融≤3個病灶，或多次多點消融，雙肺病灶間隔15 d左右；氬氦刀冷凍消融盡量采用多針適型，分2~3個循環、冷凍總時間不短於30 min，確保消融術中病灶位於－40°C范圍內。
近年來隨著電磁導航支氣管鏡的推廣，經支氣管消融技術也在逐步發展。已有研究顯示了電磁導航下經支氣管微波消融的安全性和有效性，消融術前進行經支氣管細胞刷檢和快速現場評價有助於確認病理。電磁導航下經支氣管微波消融技術目前主要探索性用於肺功能較差、經皮穿刺出血或惡性可能較大的惡性GGN或實性結節，消融探頭經支氣管達到病灶，因此該技術僅可用於探頭可及且與支氣管相通的病灶。一項小樣本回顧性研究比較了經皮與經支氣管微波消融治療ⅠA期磨玻璃肺癌病灶的效果，對CT可見明顯小氣道穿過瘤體或通過瘤旁且更靠近中心區域的病灶選擇經支氣管消融，而CT無上述征象且更靠近外周1/3時選用經皮消融，結果顯示，兩組在術後並發癥方面差異無統計學意義。推薦術中聯合CT影像以監測消融范圍，對於有多條支氣管通向或較大的靶病灶，建議行多條入路和多點消融，以確保足夠的能量覆蓋。
考慮到磨玻璃型肺癌病灶獲取病理不易，應在多學科討論的基礎上與此類患者共同決定是否進行無病理確診基礎上的消融治療。應結合CT影像判斷病灶的病理浸潤程度(詳見前文病灶評估)，把握臨床幹預指征。
2．立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)：
對於不能耐受手術治療的MPLC患者，SBRT也可作為一種治療手段。有學者分析了10例接受SBRT治療的雙側原發肺癌患者，結果顯示，8例患者無疾病進展，2例患者分別出現遠處轉移和放射野內局部復發。《早期非小細胞肺癌立體定向放療中國專傢共識(2019版)》提出，同時性多原發非小細胞肺癌是SBRT的相對適應證。
對於以磨玻璃表現為主的肺癌，有回顧性研究納入84例單發磨玻璃型肺癌患者(平均病灶長徑為22 mm)，結果顯示，所有患者均未出現局部復發，3年內僅2.6%的患者出現遠處轉移。然而，由於劑量傳遞及實時影像引導難以實行等問題，磨玻璃型肺癌往往不被納入SBRT治療的高質量研究中，尚無充足證據支持SBRT應用於此類MPLC患者。
四、肺部多發結節的靶向和免疫治療
1．靶向治療：
一項回顧性研究納入了143例確診MPLC、至少切除1個表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變病灶且剩餘≥1個殘留的惡性GGN(<3 cm)的患者，其中66例(共134個未切除病灶)接受EGFR－酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)輔助治療，其餘77例僅接受觀察；基於患者的統計結果顯示，靶向治療應答率為33.3%(對照組為9.1%)，客觀緩解率(objective response rate, ORR)為19.7%；混合磨玻璃密度病灶和殘餘病灶最大徑是EGFR－TKI療效的獨立預測因素。
靶向治療應用於驅動基因突變患者的剩餘病灶和術後新發病灶的案例大部分為個例報道。對於MPLC病灶的驅動基因檢測顯示，不同病灶間基因突變的不一致率約為70%~92.9%。有小樣本研究報道，MPLC最常見的EGFR突變不一致率為92.1%，加之MPLC患者往往不能通過一次手術獲取所有病灶的分子病理，因此單一靶向藥物理論上不能兼顧所有病灶的治療。
2．免疫治療：
一項Ⅱ期臨床試驗CCTC－1901(NCT04026841)納入了36例接受過外科手術且至少有1個不可切除、懷疑惡性GGN病變的多灶性肺癌患者，術後接受4個周期的信迪利單抗，2021年美國臨床腫瘤學會大會上發表的結果顯示ORR為5.6%。一項回顧性研究包含18例接受了以免疫治療為基礎的單藥或聯合治療的Ⅳ期肺腺癌患者，共37個同時性GGN病灶，盡管原發灶大小在免疫治療後有顯著縮小，同時性GGN病灶對免疫治療並不敏感。
另有病例報告提示免疫治療或可作為新輔助治療方案。一例雙肺多發結節患者有>30個GGN病灶，其主病灶的程序性死亡受體配體1(programmed cell death－ligand 1, PD－L1)表達為30%，一線化療聯合帕博利珠單抗3周期後由於免疫治療相關性肺炎停藥，此後患者接受主病灶切除，未行進一步治療；免疫治療停藥後12個月，幾乎所有殘餘GGN均達到完全緩解。也有研究指出，由於不同病灶基因突變和免疫微環境異質性的存在，免疫新輔助治療應用於MPLC可能不是最佳選擇。
目前無明確證據表明MPLC患者接受免疫治療有顯著獲益。
五、肺部多發結節的隨訪
Fleischner學會指南(2017)推薦選取6 mm(100 mm3)作為縮短隨訪間期的主要截斷值。對於多發實性結節，<6 mm(100 mm3)者，若分為高風險則建議12個月時隨訪，否則無需常規隨訪；主要病灶≥6 mm(100 mm3)者，推薦3~6個月隨訪，18~24個月時選擇性進行第2次隨訪。對於多發亞實性結節，均推薦3~6個月隨訪，後續處理根據最可疑的結節來決定。其中<6 mm的多發pGGN多為良性，但高危患者建議在第2年和第4年進行隨訪。
NCCN肺癌篩查指南(2022.V1)推薦對於長徑≤3 cm的多發非實性結節，應在CT肺窗上測量最大結節，識別所有≥6 mm的部分實性結節並測量實性區域。該指南對多發結節評估主要參考單發結節，隨訪策略根據最大的結節制定。
1．pGGN：
對於pGGN，隨訪常規為每年復查LDCT，若病灶長徑≥2 cm和病灶實性成分≥6 mm、<8 mm者，需要6個月後復查病灶，後者可考慮PET－CT鑒別；隨訪過程中，若隨訪LDCT穩定，可選擇每年1次LDCT。對於新發結節(平均長徑≥4 mm)或結節增大(實性成分>1.5 mm)，病灶≥6 mm伴逐漸增大的<4 mm實性成分應3個月後復查LDCT；≥4 mm的增大實性成分進行胸部增強CT±PET－CT，若輕度懷疑肺癌則3個月後查LDCT，高度懷疑肺癌者進行活檢或手術切除。
2．mGGN：
對於mGGN，隨訪常規為每年復查LDCT，若首次發現時病灶長徑≥6 mm，實性成分<6 mm，6個月後行LDCT；而實性成分≥6 mm、<8 mm，3個月後LDCT或考慮PET－CT；若實性成分≥8 mm，建議胸部增強CT±PET－CT，輕度懷疑肺癌者3個月後行LDCT，高度懷疑者活檢或手術切除。而在隨訪過程中，若出現新發結節，病灶<4 mm，繼續每年隨訪LDCT，≥4 mm、<6 mm，6個月後復查LDCT，≥6 mm、<8 mm，3個月後復查LDCT，新發病灶≥8 mm者建議胸部增強CT±PET－CT，輕度懷疑肺癌者3個月後行LDCT，高度懷疑者活檢或手術切除。若原結節增大>1.5 mm，對於<8 mm的病灶3個月後復查LDCT，而≥8 mm的病灶同樣進行胸部增強CT±PET－CT評估是否臨床幹預。
對於多發肺結節的評估隨訪，不同的指南原則方法略有不同，原則上當主要病灶的長徑或實性成分≥8 mm、出現≥6 mm的新發結節或隨訪期間病灶實性成分增大時，需要及時臨床幹預介入。當分類及采取最佳治療存在困難時，建議進行多學科討論。
綜上所述，隨著CT普查的開展，肺多發結節的發現有了明顯的上升趨勢，成為困擾臨床醫師和患者的一大難點。本述評著重分析了多發結節的診斷、臨床評估和臨床幹預措施，尤其強調了需要包括放射科、呼吸內科、胸外科、放療科、介入科和腫瘤科在內的多學科團隊的合作。