引言
衰老細胞在器官和組織中的積累是衰老的標志，並且已知會導致與衰老相關的疾病。雖然已知與衰老相關的免疫功能障礙或免疫衰老有助於這一過程，但其潛在機制仍然難以捉摸。
2024年1月22日，北京大學邱義福團隊在Immunity （IF=32.4）在線發表題為“Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging”的研究論文，該研究發現2型細胞因子信號缺乏能夠加速衰老，相反，白細胞介素-4 (IL-4)-STAT6途徑保護巨噬細胞免於衰老。
在機制上，激活的STAT6通過同源重組和Fanconi貧血途徑促進DNA修復相關基因的表達。相反，STAT6缺乏誘導細胞核DNA釋放到細胞質中，從而促進組織炎癥和機體衰老。重要的是，該研究證明了IL-4治療可以防止巨噬細胞衰老，並在一定程度上改善老年小鼠的健康壽命，其程度與抗衰老治療相當，並且在聯合使用時具有進一步的附加效應。總之，該研究支持2型細胞因子信號保護巨噬細胞免受免疫衰老，從而具有改善健康衰老的治療潛力。
細胞衰老是一種不可逆的生長停滯狀態，是對各種壓力的反應，是衰老的標志。衰老的一個常見的潛在原因是DNA損傷的積累隨著生物體年齡的增長，各個器官和組織中衰老細胞的數量增加，並且由於這些衰老細胞獲得衰老相關的分泌表型(SASP)，它們釋放出更多的促炎細胞因子，從而驅動慢性炎癥，以及改變細胞外基質(ECM)蛋白的機械特性的基質重塑因子，從而使組織變硬，降低微環境的粘彈性功能。因此，靶向SASP的治療被認為是逆轉或減輕細胞過程中衰老相關功能障礙的潛在機制，但尚未實現。
同樣，在動物模型中，通過遺傳和藥理學方法消除衰老細胞已被證明可以延長壽命並減輕疾病表型，這是一種原理證明，為這種方法在廣泛的衰老相關疾病的臨床轉化帶來了希望。鑒於全球老齡化人口的增加，迫切需要確定能夠在系統水平上支持健康老齡化的治療方法，因此，人們對了解SASP的分子和細胞基礎產生了濃厚的興趣。
免疫系統有適當的機制來監測衰老細胞的存在並根除它們。衰老細胞被細胞毒性T細胞或自然殺傷細胞(NK)殺死後，分泌的趨化因子如C-C基序趨化因子配體2 (CCL2)和CXC基序趨化因子配體14 (CXCL14)促進巨噬細胞的募集，吞噬死亡細胞。然而，隨著年齡的增長，免疫系統變得受損，導致細胞數量和定性反應減少，因此，清除非免疫衰老細胞的能力受損，免疫細胞也會發生衰老，這種衰老的免疫細胞也會分泌大量的SASP因子，進一步推動組織損傷和衰老。盡管它對免疫監視和組織穩態有影響，但免疫衰老的分子基礎一直難以確定。
模式圖（Source: Immunity）
該研究檢測了2型細胞因子信號的缺乏是如何導致小鼠組織損傷、身體功能受損和加速衰老的。研究發現這種表型主要是由白細胞介素-4 (IL-4)-STAT6信號傳導減少引起的，這種機制使巨噬細胞更容易衰老，因此，維持DNA修復蛋白表達的能力降低，特別是同源重組(HR)和范可尼貧血(FA)途徑中的DNA修復蛋白。STAT6還被發現抑制視網膜母細胞瘤蛋白(pRB)和E2因子1 (E2F1)之間的相互作用，使細胞凋亡。重要的是，該研究支持增加肝臟中IL-4的產生可顯著改善老年小鼠的身體健康和工作記憶，這表明促進IL-4分泌可能是延長健康壽命和治療各種衰老相關疾病的一種機制。
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00026-8
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”