一文總結：9大靶點，22種靶向藥！聚焦肺癌精準治療

肺癌治療邁向精準化、個體化

表皮生長因子受體 （EGFR）突變是NSCLC中最常見的突變，可見於10%-15%的NSCLC患者。EGFR-TKI靶向治療是目前EGFR突變晚期NSCLC的一線標準治療方案，可顯著改善其預後。目前已有第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代阿法替尼、達可替尼及第三代的奧希替尼、伏美替尼、阿美替尼、貝福替尼在中國獲批上市。

• 舒沃替尼（sunvozertinib）

EGFR 20號外顯子插入（ex20ins）突變的數量僅次於EGFR 19del及21 L858R，位居第三，但敏感性較差，標準的EGFR-TKI對EGFR ex20ins突變患者基本無效^[1-2]。

舒沃替尼是一款新型EGFR-TKI，基於其II期臨床試驗“悟空6”（WU-KONG6）中61%的客觀緩解率（ORR）和88%疾病控制率（DCR），於2023年8月首次獲批用於治療EGFR ex20ins突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者。目前，舒沃替尼vs含鉑類藥物一線化療的III期隨機對照試驗正在進行中，期待更多優秀的臨床研究證據。

• 佐利替尼（AZD3759）

AZD3759是一款具有高血腦屏障滲透性的口服EGFR-TKI。2023年9月在柳葉刀子刊EClinicalMedicine雜志上報道了AZD3759的II期多中心臨床試驗結果，評估了在未經治療的EGFR突變中樞神經系統轉移NSCLC患者中的療效和安全性，結果顯示所有患者的ORR為70%，且顱內ORR高達95%。

該藥的III期臨床研究比較了一線單藥AZD3759 vs厄洛替尼/吉非替尼治療晚期EGFR突變陽性NSCLC伴中樞神經系統轉移患者的療效和安全性，其初步結果已在2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）上作了匯報，但總生存期（OS）結果尚未成熟。

• BDTX-1535

BDTX-1535是第四代不可逆腦滲透性EGFR-TKI，可靶向NSCLC一系列經典/非經典EGFR驅動基因突變和耐藥突變（包括C797S、G719X和S768I等）。重要的是，I期臨床前研究顯示，BDTX-1535穿過血腦屏障能力優秀，或可填補中樞神經系統（CNS）轉移患者治療的空白。目前該藥的II期研究正在進行中。

• BBT-176

BBT-176是第四代EGFR-TKI，被開發用於靶向EGFR C797S獲得性突變，目前I/II期研究正在進行中。此外，還有其他EGFR C797S 抑制劑正處於開發階段，如TQB3804、CH7233163、JBJ-04–125–02、BLU-945和 BLU-701等。

ALK是一種編碼受體酪氨酸激酶ALK的原癌基因，存在融合、重排、點突變等多種突變形式，約占NSCLC患者的3%-8%。與EGFR靶向治療類似，ALK-TKI是ALK重排晚期NSCLC患者的一線治療藥物。

自2013年第一代ALK抑制劑克唑替尼獲批上市後，第二代塞瑞替尼、阿來替尼、佈格替尼、恩沙替尼及第三代洛拉替尼相繼上市，ALK基因突變患者獲得了更好的療效和更長的生存期。

• 伊魯阿克（Iruplinalkib）

伊魯阿克（WX-0593）是ALK和ROS1雙靶點抑制劑，基於其發表在BMC Medicine雜志上的II期臨床INTELLECT研究，已於2023年6月在國內獲批上市，用於克唑替尼治療後病情進展或對克唑替尼不耐受的局部晚期或轉移性ALK驅動基因陽性的NSCLC患者。

• NUV-655（NVL-655）

NVL-655是一種選擇性的、具備腦滲透性的ALK抑制劑，旨在更廣泛地抑制ALK耐藥突變及在中樞神經系統中的活性，同時避免抑制酪氨酸激酶受體B（TRKB）的活性。目前正在開展的I/II期ALKOVE-1（NCT05384626）臨床試驗，旨在評估NVL-655在肺癌和其他攜帶ALK基因組突變的實體瘤患者中的療效和安全性。

• TPX-0131

TPX-0131是一種緊湊型大環結構ALK抑制劑，其設計完全符合ATP結合口袋，結合界面極小，可實現對野生型（WT）ALK的強效抑制，並可降低對多種ALK-TKI的耐藥突變（包括溶劑前沿、門衛殘基、鉸鏈區和復合突變）的易感性。該藥的I/II期研究正在開展。

約25%的NSCLC患者攜帶KRAS基因突變，其中G12C系列最為常見。突變的KRAS蛋白與GTP保持較高的親和力，且缺乏藥物結合溝槽，在過去四十年裡被稱作“不可成藥”的基因^[3]。2021年和2022年，美國FDA先後加速批準Lumakras（sotorasib，AMG510）和Adagrasib（MRTX849）上市，用於治療KRAS G12C突變的局部晚期/轉移性NSCLC，為KRAS突變患者帶來了曙光。

• JAB-21822

JAB-21822是國產原研藥，開發用於治療KRAS G12C突變的晚期實體瘤患者。2022年美國臨床腫瘤年會（ASCO）上公佈的I期臨床研究數據振奮人心（ORR 56.3%）。目前一項旨在評估JAB-21822治療KRAS G12C伴STK11/ KEAP1共突變的晚期或轉移性NSCLC的安全性、耐受性的Ib/II期、多中心研究正在進行中。

• IBI351（GFH925）

IBI351是一款特異性KRAS G12C抑制劑。2023年12月，歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（ESMO Asia）上公佈了IBI351用於攜帶KRAS突變一線系統治療失敗的晚期NSCLC患者的II期臨床初步數據，結果顯示ORR達46.6%，DCR達90.5%，中位OS未達到，總體耐受性良好。另有一項旨在評估IBI351與信迪利單抗±化療治療KRAS G12C突變的晚期非鱗狀NSCLC患者的有效性和安全性的Ib/III 期研究正在進行中。

MET（間質-上皮轉化因子）是一種廣泛表達的酪氨酸激酶受體。MET基因異常，尤其是MET 14號外顯子跳躍（METex14）、MET擴增、MET過表達和MET融合，在不同類型腫瘤的發病和靶向治療敏感性改變中起著關鍵作用，並可能導致腫瘤細胞對EGFR-TKIs治療產生獲得性耐藥^[6]。

METex14常見於NSCLC，發生率約0.9%-4%。目前國內可用的MET-TKIs有賽沃替尼、谷美替尼，以及新近上市的伯瑞替尼（Bozitinib）和特泊替尼（Tepotinib）。

• 伯瑞替尼（Bozitinib，PLB-101）

伯瑞替尼是我國國產創新藥，於2023年11月16日獲國傢食品監督管理局（NMPA）批準上市，用於治療攜帶METex14突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療。此次獲批主要基於吳一龍教授團隊KUNPENG的II期臨床研究結果，ORR達75%，中位DoR15.9個月，中位OS為20.7個月。此外，肺癌伴腦轉移、肝轉移患者ORR分別為100%和66.7%，可謂療效驚艷。

• 特泊替尼（Tepotinib）

德國默克開發的特泊替尼是全球首個獲批用於治療METex14突變晚期NSCLC的口服MET-TKI，於2021年經FDA批準在美國上市。2023年12月18日，基於II期臨床研究VISION的研究結果（ORR 58.6%，中位OS 21.3個月）在我國獲批上市，用於METex14突變NSCLC的一線和後線治療，對於患者的長期生存獲益意義重大。

此外，目前有眾多國內外新藥研究正在進行中，如BPI-9016M、Telisotuzumab Vedotin（ABBV-399）、GB263T等。

RET原癌基因作為小眾靶點，發生在1%-2%的NSCLC患者中。自2020年起有塞普替尼（selpercatinib）和普拉替尼（pralsetinib）相繼獲批用於RET融合，而多靶點TKIs（如凡德他尼和侖伐替尼）治療RET融合陽性NSCLC的療效則一般。目前多種RET-TKIs正在開發中，並取得了令人鼓舞的初步結果。

• KL590586

KL590586是由一款選擇性RET抑制劑，開發用於治療攜帶RET融合或突變的晚期實體瘤患者。2023年ASCO年會上報告了該藥的I期研究數據，結果顯示在所有腫瘤類型和劑量（40～120 mg QD）下的ORR為 60%，DCR為94%。目前II期研究正在進行中。

• SY-5007

SY-5007是新一代高效RET抑制劑，開發用於治療局部晚期或轉移性RET陽性NSCLC患者，根據2023年ASCO年會上公佈的數據，在50例可評估的患者中，總ORR和DCR分別為62.0%和94%。於2023年底啟動我國首項RET抑制劑III期臨床試驗。

• HS-10365

HS-10365被開發用於治療RET陽性的實體瘤患者（包括NSCLC、甲狀腺髓樣癌等），2023年美國癌癥研究協會（AACR）年會上陸舜教授報告了其I期研究結果，顯示了HS-10365可控的的安全性和良好的動力學特性。目前II期研究正在進行中。

人表皮生長因子受體2（HER2）是酪氨酸激酶受體ERBB傢族的成員，可在2%-4%NSCLC患者中觀察到該基因突變，該類患者預後較差，且既往臨床研究顯示非靶向治療的療效欠佳。德曲妥珠單抗是全球首個獲批用於HER2陽性晚期NSCLC的靶向藥，但目前尚未在國內獲批肺癌適應證。

• BI 1810631

BI 1810631是一款新型不針對EGFR野生型的選擇性HER2-TKI。2023年ASCO年會上報告的Beamion Lung 1研究數據證明了BI 1810631在HER2陽性實體瘤患者中良好的腫瘤活性。目前正在開展III期臨床研究（Beamion LUNG-2），旨在評估BI 1810631對比一線標準治療方案用於HER2陽性不可切除、局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC患者的有效性和安全性。

此外，還有多種新藥如Disitamab Vedotin、TAS0728等正在開發中。