編輯丨王多魚
排版丨水成文
據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發佈的2020年全球癌癥負擔數據，2020年全球全球新發癌癥病例1929萬例，其中男性1006萬例，女性923萬例。其中，乳腺癌新發病例高達226萬例，超過了肺癌的220萬例，成為全球第一大癌。除了乳腺癌之外，宮頸癌、子宮內膜癌和卵巢癌等婦科癌癥同樣嚴重威脅著女性的健康和整體生活質量。
近日，生成式人工智能（AI）驅動的臨床階段藥物研發公司英矽智能（Insilico Medicine）在藥物化學領域Top期刊 Journal of Medicinal Chemistry 期刊發表了一篇題為：Discovery of Tetrahydropyrazolopyrazine Derivatives as Potent and Selective MYT1 Inhibitors for the Treatment of Cancer 的研究論文。
在英矽智能人工智能驅動的生成生物學和生成化學平臺支持下，該研究發現了MYT1作為乳腺癌和婦科癌癥的治療靶點的潛力，並設計了一系列靶向MYT1的新型、強效、高選擇性抑制劑。
在全球范圍內，乳腺癌和婦科癌癥嚴重威脅著女性的健康和整體生活質量。為了確定新療法的潛在靶點，生成式人工智能（AI）驅動的臨床階段藥物研發公司英矽智能（Insilico Medicine）的研究團隊利用專有的由人工智能驅動的靶點識別平臺PandaOmics，分析了五種婦科癌癥的數據，包括卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、乳腺癌，以及三陰性乳腺癌。值得註意的是，在所有疾病中，MYT1靶點和這些疾病的相關性始終位居前列。
MYT1是Wee1-激酶傢族的成員，該蛋白在大多數正常組織中很少表達，但在多種癌癥中高度表達。研究發現，MYT1抑制和CCNE1擴增構成合成致死效應，在細胞周期調控中發揮關鍵作用。這表明抑制MYT1是一種具有前景的、治療CCNE1擴增腫瘤的藥物開發策略。
然而，MYT1與Wee1高度同源，這使得設計高選擇性的MYT1抑制劑充滿挑戰性。在本研究中，英矽智能在人工智能驅動的小分子生成平臺Chemsitry42的支持下克服了這個難點。英矽智能利用Chemistry42基於結構的藥物設計（SBDD）策略，並設置嚴格的相似性和選擇性篩選指標，從頭開始設計了一系列靶向MYT1的化合物。在這些結構新穎的化合物中，有一個系列脫穎而出被選為苗頭化合物。
英矽智能隨後對該復合物進行了X射線晶體結構分析，發現細微的化學結構改變對化合物活性有重大影響。這些發現為進一步分子優化提供了指導，並幫助研究者發現了先導化合物。該分子具有良好的MYT1活性，對Wee1和其他激酶具有出色的選擇性，從而降低了脫靶效應的潛在風險，使得化合物更為安全。在臨床前研究中，該化合物還顯示出理想的體內抗腫瘤功效，和具有開發潛力的ADME和PK/PD性質。
MYT1項目的研究流程
論文第一作者、英矽智能MYT1項目藥物化學負責人王亞洲博士表示，這個項目的創新方法不僅提供了一種有效的靶點識別策略，還發現了一種具有開發潛力的高選擇性 MYT1 抑制劑。這個發現既拓展了公司的合成致死管線，也為尋找一種惠及患者的更安全、更有效的治療策略提供了新思路。
論文鏈接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01476